“El mundo no estaba preparado para una crisis de estas dimensiones”

La era poscovid: 5 preguntas para Javier Enríquez Serralde.

Actualmente en un periodo sabático, hemos interrumpido a Javier Enríquez Serralde —médico cirujano, especializado en epidemiología y bioestadística— para que nos responda un breve cuestionario sobre la crisis sanitaria provocada por el coronavirus: qué sucedió, qué está sucediendo, qué esperar del futuro…


Javier Enríquez Serralde es médico cirujano (Universidad La Salle) especializado en epidemiología y bioestadística (London School of Hygiene and Tropical Medicine) y doctorado en enfermedades infecciosas e inmunología (Cornell University). Ejerció como profesor e investigador de inmunología de enfermedades infecciosas y epidemiología en la escuela de Medicina de la Universidad de Arizona, Estados Unidos, durante 15 años. Además, durante dos décadas, trabajó como ejecutivo de empresas farmacéuticas en América y Europa, dedicado a la investigación clínica en inmunología. Actualmente en un periodo sabático —dedicando su tiempo a sus trabajos literarios y a la redacción de sus novelas—, le hemos interrumpido para que nos respondiera un breve cuestionario sobre la crisis sanitaria provocada por el coronavirus: qué sucedió, qué está sucediendo, qué esperar del futuro. Colaborador de Salida de Emergencia, Javier Enríquez tiene algo claro: imposible predecir la duración de esta pandemia…

—¿Consideras correcta o exagerada la respuesta mundial que se dio ante la pandemia provocada por el covid-19, que llevó a medidas de confinamiento, distanciamiento social y cierre generalizado de actividades?

—Creo que en un par de décadas en el futuro leeremos ensayos, artículos y libros, así como veremos documentales sobre las estrategias llevadas a cabo globalmente en el año 2020 para circunvenir y evadir la severidad de la pandemia por COVID-19 y qué se podría haber hecho para disminuir los estragos en los años venideros. Las medidas tomadas siguieron recomendaciones de la OMS y los asesores de las autoridades. Esas recomendaciones se basaron en el posible impacto a corto plazo. En mi opinión, no consideraron las consecuencias a largo plazo (tomando en cuenta la evolución de enfermedades infecciosas en poblaciones), la evolución de virulencia y la adaptabilidad inmunológica de los hospederos en respuesta a agentes infecciosos. Dejaré el impacto en temas sociales, psicológicos y económicos fuera de la ecuación, ya que no son de mi especialidad. Me sorprende que expertos en epidemiología de enfermedades infecciosas, inmunología y virología de numerosos centros no hayan intervenido para apuntar las posibles consecuencias de las medidas más allá del futuro inmediato.

“Ahora el público en general sabe que el virus es altamente contagioso y que en la mayoría de los casos causa una morbilidad leve, como el resfriado común. En otros, la enfermedad es asintomática. El problema es que en algunos casos la enfermedad es devastadora con neumonía y respuestas inmunológicas aberrantes que causan patologías de coagulación y muerte. Hay grupos de alto riesgo como personas mayores o personas con enfermedades respiratorias crónicas, cardiopatías, diabetes, terapias inmunosupresoras, etc. Si no se hubiera implementado el distanciamiento social, el confinamiento y demás medidas, clínicas y hospitales no se hubieran dado abasto. En muchos países el personal médico y paramédico se ha enfrentado heroicamente para tratar pacientes a riesgo de contraer la enfermedad ellos mismos y contagiarla a sus familiares. Simplemente, el mundo no estaba preparado para una crisis de estas dimensiones.

“Ahora bien, en una epidemia, o pandemia de enfermedad infecto-contagiosa con un microorganismo altamente contagioso, aunado a un periodo de incubación largo, las medidas de confinamiento, distanciamiento social y cierre generalizado de actividades no podrán detener el contagio un 100%. Esto se traduce en que cuando se relajen las medidas, la epidemia continuará su curso y el virus infectará a personas que anteriormente no estaban expuestas. No es un resurgimiento con brotes nuevos, sino la continuación de la misma epidemia o pandemia. Es en ese momento donde se tendrán que re-analizar las estrategias preventivas tomadas y decidir cómo minimizar el impacto mediato. ¿Continuar el distanciamiento social, confinar poblaciones enteras e imponer el uso obligatorio de mascarillas? ¿Implementar el cierre de bares, restaurantes, tiendas, clubs, gimnasios y eventos públicos? ¿Incrementar la infraestructura de servicios médicos y confinar exclusivamente personas de alto riesgo? ¿Cómo predecir qué adultos sanos son potencialmente de alto riesgo?

“Pienso que se tienen que re-evaluar profundamente las medidas que se tomarán considerando múltiples disciplinas. Los que están a cargo de tomar estas decisiones que afectan a millones de personas deben de tener vastos conocimientos de epidemiología de enfermedades infecciosas, virología, inmunología y de los patrones de plagas y epidemias del pasado, así como la evolución de virulencia. Aquí tengo que elaborar sobre los aspectos más básicos para ponerlo todo en contexto y porqué es importante para nuestro futuro.

“Agentes infecciosos que han evolucionado en hospederos tienden a producir enfermedades no muy severas y los hospederos montan respuestas inmunes que no los aniquilan del todo. Dos ejemplos son los parásitos intestinales humanos: Ascaris lumbricoides o la Tenia solium. Los organismos infecciosos y los hospederos se han adaptado el uno al otro.  Por otra parte, cuando los hospederos son «nuevos», pueden suceder dos posibles resultados: 1) La infección no se lleva a cabo, como es el caso del virus de leucemia felino en humanos. El virus no está lo suficientemente adaptado para colonizarnos e infectarnos. 2) La infección se lleva a cabo y la virulencia tiende a ser alta. Por virulencia se entiende que contiene dos atributos: infectividad, es decir, es la capacidad de un organismo para colonizar e invadir a sus hospederos, y patogenicidad, es decir, la severidad de la enfermedad producida. Ejemplos del segundo resultado son la peste bubónica de la antigüedad y el medioevo. La bacteria Yersinia pestis (nombrada así por Yersin, el bacteriólogo, discípulo de Pasteur, que la descubrió en 1884) se adaptó rápidamente a invadir y colonizar humanos (es decir, infectarlos) con alta patogenicidad (causar una enfermedad severa con mortalidad alta). Otro ejemplo es el parásito Plasmodium falciparum, causante del paludismo grave en África cuando parásitos tienen la habilidad de llegar al cerebro y causar enfermedad cerebral. La tendencia es que con el tiempo, hablando evolutivamente, la virulencia disminuye. Por una parte los agentes infecciosos tienden a no dañar mucho o matar a sus hospederos, ya que sin ellos es difícil sobrevivir. Por otra parte, las respuestas inmunes de los hospederos tienden a tolerar a los agentes infecciosos.

“No todo es blanco y negro, ya que varios factores intervienen, como los genes de los agentes infecciosos, los genes que codifican respuestas inmunes en hospederos, el número de parásitos involucrados en la colonización, etc. Por ejemplo el helminto de perros Toxocara canis raramente infecta a humanos, pero cuando lo hace las larvas viajan a los ojos en donde finalmente mueren por la respuesta inmune del hospedero, causando ceguera en los infortunados humanos, generalmente niños. Ahora bien, la respuesta inmune del hospedero es un factor clave en la virulencia. Los medios de comunicación han esparcido información sobre anticuerpos, sobre inmunidad de rebaño, pero las respuestas inmunes contra parásitos, es decir virus, bacterias, hongos, rickettsias, protozoarios o helmintos, son cada vez más complicadas mientras más aprendemos de ellas.

“En 1348, cuando la peste bubónica (bubones o inflamación de los ganglios o nódulos linfáticos, ya que las bacterias Yersinia pestis se replicaban ahí) devastó la población europea fue por la alta virulencia de las bacterias, transmitidas por la pulga Xenopsilla pestis, y porque la infección también se transmitió de una persona a otra (por vías respiratorias y mucosas como el covid-19) causando colonización pulmonar, replicación de bacterias en los pulmones causando neumonía, insuficiencia respiratoria y cianosis (coloración azulosa o negruzca de la piel por la falta de oxígeno), por lo que se le llamó la peste negra. Estas consecuencias fueron el resultado de respuestas inmunológicas inefectivas del hospedero. En otras palabras, para los sistemas inmunes humanos la bacteria era «nueva» y difícil de combatir.

Javier Enríquez Serralde.

“Antes de contestar tu pregunta inicial, tengo que hacer un resumen de las respuestas inmunes. La función básica del sistema inmune es reconocer y matar al enemigo. Para el sistema inmune el enemigo es el no-yo. Todo aquello que no es parte de uno mismo es no-yo y es percibido como enemigo. Imagina al sistema inmune como un ejército con generales, coroneles, capitanes y toda una gama de soldados especializados en combatir al enemigo por múltiples medios. Estos son subtipos de glóbulos blancos en sangre y linfa, diferenciados de precursores en la médula ósea: células B (células que producen millones y millones de anticuerpos o inmunoglobulinas, misiles balísticos que reconocen de manera específica los uniformes, es decir pared bacteriana, cápside viral, cutícula de parásitos; en esencia, la superficie del enemigo, neutralizándolo o llamando o atrayendo a células como fagocitos o macrófagos (soldados de infantería que engullen y destruyen a los enemigos), células T citotóxicas (células kamikaze que sueltan gránulos armados de substancias químicas) y muchas más como eosinófilos, monocitos, células dentríticas, neutrófilos y basófilos. Todo este espectro de elegantes respuestas inmunes se llama «inmunidad adaptiva o adquirida». Las características de las respuestas inmunes adquiridas es que son: 1) inducibles (inducidas por el enemigo, es decir, cualquier molécula reconocida como no-yo), 2) específicas (la guerra es dirigida exclusivamente hacia el enemigo detectado) y 3) tienen memoria (el sistema inmune guarda en células específicas las características del enemigo). Cuando detecta al enemigo por segunda vez o subsecuentemente, monta una respuesta anamnéstica, es decir una respuesta más rápida, fuerte, específica y duradera contra ese no-yo. Esta es la base de las inmunizaciones o vacunas. Una vacuna contra un virus, como el de la viruela, la poliomielitis, el sarampión o la influenza, está hecha de virus inactivados, virus muertos o porciones de un virus que se administran a la persona o animal que se desea inmunizar. Cuando el inmunizado es infectado con el virus, la memoria del sistema inmune es activada y monta una agresiva respuesta inmune con todo o parte de su ejército, es decir, una respuesta rápida, específica y anamnéstica o más enérgica. Esa es parte de la razón por la cual ya no hay entre nosotros enfermos de viruela y no vemos a niños con secuelas de poliomielitis, como hace unas cuantas generaciones, en sillas de ruedas o con varillas en las piernas para ayudarlos a deambular.

“¿Por qué hay porcentaje significativo de personas asintomáticas que se han contagiado con el covid-19? ¿Por qué en el medioevo había personas asintomáticas durante las devastadoras plagas de peste bubónica y peste negra cuando en algunas comunidades la mortalidad sobrepasó un 25%, un 33% y aun un 50%? La explicación, en parte, es porque hay otro tipo de respuesta inmune: la inmunidad innata. La inmunidad innata involucra una compleja red de células y moléculas que constituyen la primera línea de defensa de nuestro organismo contra todo aquello que es reconocido como no-yo. La inmunidad innata existe en animales invertebrados y vertebrados e involucra inflamación, activación de una serie de moléculas llamadas en conjunto «complemento», fagocitos, células linfoides innatas y células NK (natural killer o células asesinas naturales). Existen múltiples tipos de células linfoides, precursoras de linfocitos, y varios tipos de «sensores» como receptores tipo Toll, RIG-I-like receptors, inflamasomas y cGAS. La inmunidad innata actúa en minutos, permanece por días y precipita las múltiples respuestas adaptivas o adquiridas que perduran por mucho tiempo.

“Estamos esperando un milagro en antivirales y vacunas para rescatarnos de nuestros temores, restricciones y confinamientos. Si evaluamos la literatura médica de varios años de estudios clínicos bien diseñados, aleatorios, doble ciego, controlados por placebo de antivirales para tratar, por ejemplo, una infección por el virus de la influenza, la efectividad de inhibidores de neuraminidasa como oseltamivir o zanamivir o inhibidores de la proteína M2 como amantadina o rimantadina reducen el tiempo de alivio de síntomas por 1.0 y 1.3 días, respectivamente. Una evidencia más fidedigna de su efectividad es cuando los antivirales se administran profilácticamente. ¿En realidad esperamos que se desarrollará, a corto plazo, un antiviral efectivo y seguro para tratar covid-19 de manera más significativa que el virus de la influenza?

“Covid-19 es un virus altamente contagioso. La mayoría de las personas infectadas presentan una enfermedad leve o asintomática. Su inmunidad innata puso a los virus en jaque, aunque continúen excretando partículas virales. Debido al largo periodo de incubación aunado al desconocimiento de acarreadores asintomáticos, únicamente una confinación de casi el 100% de la población sería necesaria para mitigar contagios y detener la pandemia.

“Por otra parte, múltiples microorganismos causantes de infecciones han desarrollado estrategias para cambiar su estructura antigénica, es decir las proteínas de su superficie (su uniforme) para evadir respuestas inmunes de los hospederos que infectan. Cuando el virus de la influenza exhibe cambios discretos en su superficie (llamado en inglés antigenic drift), nuestras respuestas inmunes adquiridas no tienen en su memoria la imagen completa de esos no-yo y se tardan en montar una respuesta adecuada para erradicar a los virus. En otras palabras, la respuesta se llama inmunidad cruzada. Estos cambios en la superficie del virus son la causa de los brotes anuales de influenza. Cuando los cambios en la superficie del virus son significativos (llamado en inglés antigenic shift), el sistema inmune de respuestas adaptivas o adquiridas no lo reconoce en lo absoluto y se tarda en organizar la respuesta contra el virus. Cuando la respuesta inmune finalmente está organizada, el virus se ha replicado de manera exagerada en las vías respiratorias. Esta fue la causa de la pandemia de 1918 llamada la gripe española. La razón de la muerte en la mayoría de los millones de personas infectadas fue por infecciones bacterianas pulmonares, secundarias a la infección viral.

“Una preocupación adicional es si en un futuro el virus covid-19 exhibe cambios antigénicos en su superficie, como probablemente lo hizo al «brincar» de animales (aparentemente un murciélago) a humanos en diciembre de 2019. Si eso sucede, tendremos otra pandemia y probablemente con características muy distintas de morbilidad y mortalidad de las que hemos sido testigos en el 2020.

“Es necesario que se re-analicen las estrategias preventivas tomadas y decidir cómo minimizar el impacto mediato por covid-19. Repito mis preguntas: ¿continuar el distanciamiento social, confinar poblaciones enteras e imponer el uso obligatorio de mascarillas? ¿Incrementar la infraestructura de servicios médicos y confinar exclusivamente personas de alto riesgo? La pandemia mantendrá su curso, como en el pasado, con confinamiento o sin confinamiento. La pregunta es: ¿por cuánto tiempo estamos dispuestos a continuar como en los últimos meses? Quisiera que las personas asesorando a las autoridades de diferentes países tomaran en cuenta las repercusiones potenciales de las medidas a largo plazo. Asimismo, no espero que los dirigentes gubernamentales sean expertos en varias disciplinas, pero esperaría que usaran su ignorancia al respecto para hacer preguntas lógicas, pertinentes y necesarias antes de tomar decisiones tan cruciales como establecer medidas que afectaron y afectarán a millones de personas por largo tiempo”.

Medidas preventivas y vacunas posibles

—¿Funcionan las medidas preventivas como el uso de cubrebocas o de gel antibacterial?

—Los cubrebocas previenen significativamente la transmisión viral cuando son usados por personas infectadas. La protección en personas no expuestas es relativamente más baja. La efectividad de los geles es variable dependiendo del tipo de gel, la cantidad usada y la frecuencia de uso. Cuando entro a un restaurante y me obligan a usar el gel, lo uso, pero prefiero lavarme las manos con agua y jabón por un mínimo de 20 segundas bajo el chorro del agua.

—¿Cuáles son las perspectivas de desarrollo de una vacuna contra el covid-19 y cuáles sus posibilidades de éxito?

—Como lo mencioné antes, las vacunas son efectivas en ciertas enfermedades virales para alertar las respuestas inmunes adaptivas o adquiridas con inmunógenos o antígenos de un virus [virus muertos, neutralizados o porciones de la superficie de un virus]. En personas infectadas con covid-19 se han notado fuertes respuestas inmunes que involucran células T de tipo CD4+ y CD8+ y anticuerpos. La mayor parte de las vacunas en desarrollo contra el covid-19 se concentran en la proteína S «spike», que significa punta o espina del virus. Otras están enfocadas en el RBD «receptor-binding domain», que es el componente requerido en los virus para adherirse al angiotensin-converting enzyme 2, abreviado (ACE2)2, el cual es su modo para entrar a las células del hospedero. Hay que imaginar al RBD como parte de una pelota de tenis que se pega como velcro específico al (ACE2)2 en la superficie de una célula del hospedero y, ya adherido, el virus  inyecta su material genético dentro de la célula para reproducirse.

“Lo ideal sería que se evaluara la efectividad de una vacuna con la tasa de infección en vacunados comparados con no vacunados. En las últimas 3 décadas una vacuna puede ser aprobada si despierta exclusivamente el desarrollo de anticuerpos o de células específicas. Por lo tanto existe una diferencia entre las respuestas inmunes de los vacunados detectadas en el laboratorio y entre la tasa de protección real.

“Los desarrollos de vacunas de distintos tipos están siendo evaluadas por numerosas instituciones y empresas farmacéuticas. Su posibilidad de éxito puede ser similar a las vacunas contra el virus de la influenza. La vacuna de la influenza reduce la tasa de hospitalizaciones y riesgo de muerte en personas mayores de 65 años comparados con no vacunados y reduce moderadamente el número de días febriles y ausencias de trabajadores de hospitales comparados con los no vacunados, pero no se sabe con certeza el efecto en la población en general. Resumiendo, las estrategias de inmunizaciones y selección de componentes de coronavirus se realizan tratando de detectar componentes del virus que despierten respuestas inmunes que generen anticuerpos neutralizantes que prevengan la entrada de los virus a las células y/o respuestas de células T CD4 y CD8 específicas para destruir el virus. Sin embargo, ninguna de estas vacunas funcionará si emergen variantes del virus covid-19 posterior a un antigenic shift o un antigenic drift, ya mencionados. Las vacunas producidas previas al cambio antigénico inducirán respuestas inmunes en los vacunados contra los virus antes de la mutación, pero no hacia los virus mutados”.

—¿Qué posible duración crees que tendrá la pandemia?

—Imposible predecir. Las medidas de confinamiento y distanciamiento social, en mi opinión, retardan el curso natural de brotes, epidemias y pandemia, como ahora. Otra variable significativa es la habilidad del virus para mutar por medio de recombinación, del antigenic drift o, espero que no suceda, del antigenic shift. Tal parece que el brinco del virus, de murciélagos a humanos, en diciembre de 2019 fue por antigenic shift, con lo que el virus adquirió la capacidad de infectar células humanas y causar enfermedad.

—¿Cuál sería la diferencia específica que verías entre esta pandemia y otras que asolaron al mundo en el siglo XX (gripe española, gripe asiática, gripe de Hong Kong, gripe Rusia, etc.)?

—Son varias las diferencias. Vamos a partir de la gripe española de 1918, causado por el virus de influenza A H1Ni. La H es abreviación de hemaglutinina, una proteína que interviene en la entrada del virus a la célula del hospedero por fusión. La N es abreviación de neuraminidasa que es una enzima cuya función es facilitar la propagación de los virus de célula a célula. La respuesta inmune contra la influenza involucra el desarrollo de anticuerpos contra la hemaglutinina, los cuales son neutralizantes y protegen contra la infección y la patología concomitante. Los anticuerpos contra la neuraminidasa reducen la severidad de la infección. La gran diferencia entre la gripe española y las otras es que en 1918 el virus exhibió una modificación significativa en las moléculas N y H, un antigenic shift y, como lo mencioné antes, las respuestas inmunes adaptivas o adquiridas de las personas infectadas no lo reconocieron en lo absoluto en su memoria. La respuesta adquirida tardó en montarse y combatir al virus, el cual se replicó sin freno y causó neumonía, aunado a las infecciones bacterianas pulmonares, secundarias a la infección viral.

“Desde entonces, los cambios en la estructura de H o de N se han nombrado de manera secuencial como la Influenza A H5N1 de 1997 o la H9N2 de 2003. El cambio antigénico discreto fue lo que probablemente precipitó el brote en 2009 de influenza A H1N1. El brote causó alarma por los medios de comunicación y los beneficiados fueron algunos productores de vacunas por las compras masivas en Norteamérica y Europa, la mayoría de las cuales continúan almacenadas.

“El SARS, MERS y covid-19 son coronavirus. Antes del SARS de 2003-2004, sólo dos coronavirus se habían identificado como causantes de enfermedad en humanos. Los demás eran causantes de enfermedades respiratorias en animales domésticos. El SARS (Severe Acute Respiratory Disease en inglés, o síndrome respiratorio agudo grave) emergió en forma de brotes independientes en China en 2003 y se identificó como una enfermedad respiratoria intratable que se difundió rápidamente. Hubo aproximadamente 8,000 casos y 800 muertes. El MERS (Middle East respiratory sindrome en inglés, o síndrome respiratorio de Oriente Medio) es altamente patogénico debido a las respuestas inmunes innatas. Comenzó en Arabia Saudita en 2012 y se expandió a un total de 27 países con 1905 casos confirmados y 677 muertes. El SARS fue causado por SARS-CoV, que es más cercano al betacoronavirus SARS-CoV-2, también conocido como covid-19. El covid-19 tiene un genoma idéntico en 89% al del murciélago SARS-like- CoVZXC21, 82% al SARS-CoV y 50% al MERS-CoV”.

Página web de Javier Enríquez: http://www.comoseteocurrio.com

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