La agencia del medicamento de Estados Unidos (FDA) aprobó este año, tras casi 20 años de espera, el primer tratamiento para el alzhéimer dirigido a modificar su curso patológico. Se trata de Aducanumab, un anticuerpo monoclonal anti-amiloide que se comercializará con el nombre de Adulhem. Esta inesperada noticia llegó tras décadas de intensa investigación, de varios cientos de compuestos y un número mayor de ensayos clínicos fracasados con un alto coste económico. Lo cierto es que el número de muertes a causa del alzhéimer ha aumentado casi en un 150 %. En ese contexto, el nuevo fármaco aprobado ha resultado esperanzador al mismo tiempo que polémico. Su precio y la escasez de datos son algunos de los problemas.
Elisabet Sánchez Mejías / Antonia Gutiérrez
Actualmente, la humanidad se está viendo retada por la aparición de una nueva enfermedad que hace ya más de un año se convirtió en pandemia. Aunque el impacto socioeconómico está resultando devastador, tras 20 meses desde su origen, los científicos han sido capaces de desarrollar un tratamiento preventivo y eficaz basado en la inmunoterapia.
Sin embargo, no ocurre lo mismo con otras enfermedades que tienen un recorrido más largo. Pese al evidente progreso científico en los últimos años, la enfermedad de Alzheimer continúa sin tener una cura y todavía no se conocen las causas que la originan.
Con cifras epidémicas que crecen en paralelo al envejecimiento de la población, esta devastadora enfermedad neurodegenerativa representa la principal causa de demencia, con 50 millones de afectados a nivel mundial. Se prevé que este número se haya triplicado en 2050. Si tuviésemos en cuenta, además, la carga familiar y asistencial, el número de afectados sería mucho mayor.
¿Conocemos las causas del alzhéimer?
El alzhéimer es una enfermedad muy compleja que se caracteriza, a nivel patológico, por la acumulación en el cerebro de agregados proteicos tóxicos de beta-amiloide (formando las placas seniles) y fosfo-tau (formando los ovillos neurofibrilares). También se produce la activación de componentes del sistema inmune innato cerebral y la pérdida sináptica y neuronal, que en conjunto lleva al deterioro cognitivo y la demencia.
Algunos casos pueden ser familiares, debido a mutaciones en genes concretos. Pero la mayoría son esporádicos y su origen es desconocido aún. La hipótesis amiloide establece que la acumulación de beta-amiloide es el evento inicial desencadenante del proceso neurodegenerativo.
De hecho, esta acumulación proteica comienza hasta 30 años antes de que aparezcan los primeros síntomas clínicos, durante la denominada fase preclínica o asintomática.
Esta hipótesis ha dominado el programa de diseño de fármacos para el alzhéimer los últimos 25 años, aunque es muy cuestionada debido al continuo fracaso de los ensayos clínicos dirigidos al beta-amiloide.
Sin embargo, sigue considerándose una explicación probable y numerosas terapias que se encuentran actualmente bajo ensayo tienen como objetivo reducir los niveles de beta-amiloide cerebral. También ha sucedido esto con la que hablaremos en este artículo.
Un nuevo medicamento sale a la luz
El pasado 7 de junio, en medio de este contexto tan desolador, la Agencia del Medicamento de Estados Unidos o FDA aprobó por sorpresa un fármaco para el alzhéimer. Se llama Aducanumab (o Aduhelm, como será comercializado por la farmacéutica Biogen).
Esta histórica y controvertida decisión sitúa al Aducanumab como el primer fármaco modificador de la enfermedad aprobado para su uso. Su efecto no es sólo sintomático, como los escasos medicamentos disponibles (el último de ellos, la “memantina”, fue aprobado en 2003), sino que tiene como objetivo frenar o retrasar el avance de la patología cerebral.
Aducanumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente al beta-amiloide. Se trata de una inmunoterapia pasiva en la que los anticuerpos se administran mensualmente vía intravenosa para eliminar el beta-amiloide cerebral. Por todo ello, la noticia parecía, a simple vista, realmente esperanzadora.
El precio y la escasez de datos, principales causas de la polémica
Aunque pacientes, familiares y asociaciones de Alzheimer han recibido con entusiasmo esta noticia, la comunidad científica se muestra prudente y algo reticente al respecto. La controversia está servida.
En 2016 se publicaron los primeros resultados positivos de Aducanumab demostrando su eficacia para reducir el beta-amiloide cerebral en un grupo pequeño de pacientes (estudio PRIME, fase Ib). Esto llevó a la realización de dos grandes ensayos clínicos en fase III, denominados ENGAGE y EMERGE, con 3 285 pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia temprana, en diferentes centros y países, patrocinados por la farmacéutica Biogen.
En marzo del 2019 Biogen decidió suspender ambos ensayos, antes de su finalización, al no obtener evidencias de mejora cognitiva.
Sin embargo, inesperadamente, pocos meses después, la farmacéutica, tras revisar los ensayos, solicitó la aprobación del fármaco a la FDA. Alegó la inclusión de nuevos datos obtenidos en los pacientes tratados con las dosis más altas de Aducanumab.
En este sentido, Biogen mostró cómo los pacientes del ensayo EMERGE, pero no los de ENGAGE, presentaron una progresión más lenta del deterioro cognitivo. Los datos se extraían tras 18 meses de tratamiento en comparación con el grupo placebo. Pero un ensayo positivo y otro negativo no son concluyente para sustentar la eficacia de este fármaco.
En noviembre de 2020 un comité de expertos asesor de la FDA, tras analizar detenidamente los datos mostrados por Biogen, emitió un informe negativo con 10 votos en contra y una abstención. Las razones eran que no habían encontrado evidencias científicas contundentes de mejora cognitiva en los pacientes tras el tratamiento con Aducanumab.
Además, el comité incidió en el elevado coste del tratamiento (unos 45 000 euros anuales por cada persona que lo necesite) así como en los efectos secundarios manifestados por los pacientes. Los más comunes fueron los edemas y las microhemorragias cerebrales (ARIA), detectadas por neuroimagen, y frecuentes en este tipo de inmunoterapias.
Sin embargo, la FDA aprobó el fármaco por la vía acelerada. Ahora que conocen la polémica suscitada seguirán monitorizando el fármaco y han requerido a Biogen que realice un nuevo ensayo para verificar su beneficio clínico.
¿Por qué aprobaron entonces el fármaco?
Según la FDA, este mecanismo de autorización rápida está justificado por la urgencia sociosanitaria devenida por la enfermedad y la inexistencia de un tratamiento efectivo. Además, también plantearon la presunción de que el fármaco demostrará beneficios cognitivos en un nuevo estudio a largo plazo (EMBARK), tras la evidencia de su efecto anti-amiloide.
Este mismo procedimiento urgente ya se había aplicado en otras ocasiones para otras enfermedades como el cáncer, sida o más recientemente para la covid-19.
Aunque Aducanumab no será el remedio definitivo para el alzhéimer, su eficacia clínica es modesta e incluso dudosa. Es el primer fármaco aprobado tras décadas de fracasos y espera. Por eso, representa una nueva etapa esperanzadora para los pacientes. Esta aprobación histórica, supone, al menos, un estímulo para que las farmacéuticas inviertan en el desarrollo de nuevos fármacos para modificar el curso del alzhéimer.
No obstante, no es la única terapia anti-amiloide bajo ensayo. Actualmente existen otros anticuerpos en fases avanzadas. La realidad de las terapias para modificar la progresión del alzhéimer está cada vez más cerca.
¿Por qué los tratamientos farmacológicos actuales no son satisfactorios?
La falta de éxito en la búsqueda de un fármaco para el alzhéimer ha sido una de las mayores frustraciones de la medicina moderna, con una tasa de fracaso de más del 99 %. Sin embargo, de este fracaso también se han obtenido enseñanzas que han servido para buscar nuevos enfoques y rediseñar las estrategias terapéuticas.
El objetivo terapéutico de estos tratamientos fue lograr un alivio sintomático, es decir, ralentizar el deterioro cognitivo. El fundamento científico se basó en la idea general de mejorar la función de comunicación entre las neuronas.
Así se desarrollaron las dos clases de medicamentos que hay aprobados. Por un lado, inhibidores de la acetilcolinesterasa: Donepezilo (1996), Rivastigmina (1997) y Galantamina (2000) para mejorar la neurotransmisión colinérgica. Y por otro lado, un bloqueante de los receptores de N-metil-D-aspartato o NMDA para glutamato: Memantina (2003), que reduce el efecto tóxico de altos niveles de este neurotransmisor excitador.
Sin embargo, todos ellos producen tan sólo un beneficio clínico discreto y temporal, que funciona entre unos 6 y 24 meses, debido a que no detienen el proceso degenerativo al no actuar sobre las causas de la muerte neuronal.
¿Por qué los intentos de desarrollar terapias efectivas han fallado?
El desarrollo de medicamentos es un proceso bastante largo, se tarda de media entre 10 y 15 años o más. Además, es muy costoso ya que se tiene que demostrar a lo largo de las distintas fases que el nuevo medicamento cumple los requisitos de eficacia, seguridad y calidad para su comercialización.
Primero hay que identificar una diana terapéutica y un compuesto, para después pasar a evaluar su eficacia y seguridad en modelos celulares y animales (fase preclínica). Una vez superada esta fase, se procede a la prueba en humanos o ensayos clínicos (fases I-IV).
La fase I, que tiene lugar en un número reducido de voluntarios sanos o pacientes, evalúa la seguridad del medicamento. La fase II, con un mayor número de pacientes, busca la efectividad del compuesto (la mayoría de los fármacos fallan en esta fase). Y la fase III, que involucra ya un alto número de pacientes y centros hospitalarios, sigue evaluando su eficacia y los posibles efectos secundarios.
Una vez confirmada la eficacia y seguridad, el fármaco sería aprobado para su comercialización por las agencias reguladoras y entraría en la denominada fase IV. En esta se continúa monitorizando su seguridad pero ya en el mercado.
Sin embargo, más de 200 compuestos candidatos para el alzhéimer, que se han descubierto y que se creían eficaces, han fracasado en la última década ya que no han conseguido su aprobación al no mostrar eficacia o seguridad en las fases clínicas.
Existen múltiples razones para explicar este fracaso terapéutico, entre las que destacamos:
1. Estamos apuntando a los mecanismos patológicos incorrectos (aún no conocemos las causas que originan la enfermedad).
2. Los fármacos no se unen a las dianas previstas en los pacientes (los resultados positivos obtenidos en modelos animales no se han validado en humanos).
3. Los fármacos están alcanzando las dianas correctas pero en la etapa incorrecta de la enfermedad (en la mayoría de los ensayos que han fracasado los pacientes seleccionados estaban en fases avanzadas y presentaban ya un daño neuronal extenso).
¿En qué dirección vamos ahora?
Esta enfermedad tiene una etiología poligénica. Esto significa que nos enfrentamos a un complejo trastorno cerebral resultante de múltiples factores patogénicos y que es difícil de reproducir en los modelos animales utilizados en los estudios preclínicos.
La complejidad de la biología subyacente a esta enfermedad explica no sólo el fracaso de algunos ensayos, sino que también pone de manifiesto la necesidad de actuar sobre múltiples dianas terapéuticas.
Para alcanzar el éxito son necesarios cambios radicales en el diseño y ejecución de los ensayos clínicos que tengan en cuenta la complejidad de la enfermedad y la necesidad de una mejor comprensión de los procesos biológicos implicados.
De hecho, en la actualidad los ensayos son cada vez más diversificados y van más allá del beta-amiloide o de la proteína tau, con dianas dirigidas a la inflamación, el sistema inmune o los procesos metabólicos.
Se trata de una entidad clínica heterogénea, lo que significa que existe una enorme variación entre los pacientes en términos de características clínicas y neuropatológicas.
Existen diferencias en la edad de aparición de los síntomas, los antecedentes familiares, la genética, los factores de riesgo, el estilo de vida y otras situaciones comórbidas (diabetes, hipertensión, obesidad, etc.).
Esto explicaría parte de las dificultades en los estudios clínicos y proporciona una posible razón del fracaso de algunos ensayos. Por ejemplo, explicaría las diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes. Esto implica la necesidad de una evaluación y tratamiento más individualizado.
Biomarcadores para detectar la enfermedad ‘a tiempo’
Otro aspecto importante a tener en cuenta es que actualmente desconocemos el momento exacto de inicio del proceso neurodegenerativo. Se ha demostrado que los cambios en el cerebro comienzan décadas antes de que aparezcan los síntomas.
El momento de comenzar el tratamiento para una mayor efectividad sería en esta etapa asintomática o preclínica, cuando se acumula beta-amiloide en el cerebro (pero aún hay poco daño neuronal).
Sin embargo, el correcto diagnóstico de los pacientes en estas fases tan iniciales requiere de buenos biomarcadores de la patología cerebral y métodos altamente sensibles.
Reformular las teorías actuales, innovar mediante nuevos enfoques y seleccionar pacientes en fases iniciales serán claves para el progreso y éxito en encontrar una cura para el alzhéimer. En definitiva, aprender de los errores en los ensayos previos.
Aunque la idea de desarrollar intervenciones para prevenir esta enfermedad podría ser considerada como un sueño imposible, debemos seguir siendo optimistas sobre las perspectivas de ganar esta batalla.
Elisabet Sánchez Mejías.
Investigadora Postdoctoral del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Universidad de Málaga.
Antonia Gutiérrez.
Catedrática Biología Celular. Investigadora Principal del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Universidad de Málaga.
Fuente: The Conversation.
