Agosto, 2023
Un consorcio internacional de científicos ha rellenado las lagunas que quedaban en más de la mitad de la secuencia de ADN del cromosoma sexual masculino, con implicaciones para la fertilidad y la salud. Por su parte, otro equipo ha revelado su gran variabilidad tras analizar el de 43 varones de diferentes poblaciones del mundo.
El ensamblaje y análisis del cromosoma Y humano, vinculado al sexo masculino y el último que faltaba por secuenciar por completo de los 24 que tenemos, ha sido presentado en dos artículos de la revista Nature.
Uno de los estudios está dirigido por el Consorcio Telómero a Telómero (T2T, financiado por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los NIH de EE. UU.). Los autores presentan la nueva secuencia, que rellena lagunas en más del 50 % del cromosoma Y de referencia utilizado hasta ahora.
Este avance revela importantes características genómicas, con implicaciones para la fertilidad, como los factores que intervienen en la producción de esperma, y en enfermedades como el cáncer.
La muestra la ha aportado “un único individuo, al que nos dirigimos con el id HG002, que generosamente dio su consentimiento para las investigaciones”, explica Monika Cechova, de la Universidad de California en Santa Cruz (EE. UU.), una de las autoras y miembro del T2T.
“Anteriormente, se disponía de 57.264.655 pares de bases, ¡pero aproximadamente la mitad, es decir, 30.812.366, eran de secuencia desconocida! Así que en lugar de secuencias compuestas por cuatro letras A-C-G-T (adenina, citosina, guanina y timina), sólo teníamos largos tramos sin concretar”, apunta la investigadora, que subraya: “Ahora tenemos 62.460.029 pares de bases y ningún hueco (aunque hay que tener en cuenta que el tamaño de los cromosomas Y varía de un individuo a otro)”.
Además de añadir más de 30 millones de pares de bases al cromosoma de referencia, se presentan estructuras completas de varias familias de genes e identifican 41 nuevos codificadores de proteínas. Los resultados también corrigen suposiciones sobre el microbioma, revelando secuencias del cromosoma Y humano previamente desconocidas que se habían asignado erróneamente como bacterianas.
Completar el cromosoma más desconocido
Cuando la comunidad científica completó la primera secuencia del genoma humano hace 20 años, quedaron lagunas en las secuencias de los 24 cromosomas. Pero a diferencia de los pequeños vacíos esparcidos por el resto de la secuencia del genoma —completadas por el consorcio T2T el año pasado—, más de la mitad de la secuencia del cromosoma Y seguía siendo un misterio.
Todos los cromosomas tienen algunas regiones repetitivas, pero el Y es inusualmente repetitivo, lo que hace que su secuencia fuera muy difícil de completar. Ensamblar los datos de secuenciación es como intentar leer un libro largo cortado en tiras. Si todas las líneas del libro son únicas y diferentes, es más fácil determinar el orden en que van, pero si la misma frase se repite miles o millones de veces, el orden original de las tiras es mucho menos claro.
Aunque todos los cromosomas humanos contienen repeticiones, unos 30 millones de letras del cromosoma Y son secuencias repetitivas. Es como si se repitieran las mismas frases durante la mitad de la longitud del libro. Para abordar este reto, el consorcio T2T aplicó nuevas tecnologías de secuenciación de ADN y métodos avanzados de ensamblaje de secuencias.
“La mayor sorpresa fue lo organizadas que están las repeticiones”, afirma el doctor Adam Phillippy, investigador principal del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano y líder del consorcio.
“No sabíamos qué formaba exactamente la secuencia que faltaba —reconoce—. Podría haber sido muy caótica, pero en lugar de eso, casi la mitad del cromosoma está formado por bloques alternos de dos secuencias repetitivas específicas conocidas como ADN satélite. Forma un hermoso patrón similar a una colcha”.
Conocer genes implicados en la fertilidad
La secuencia completa del cromosoma Y también muestra características importantes de regiones de interés médico, como el llamado ‘factor de azoospermia’, un tramo de ADN que contiene varios genes que intervienen en la producción de esperma. El nuevo trabajo aporta, por tanto, nuevos conocimientos en el campo de la fertilidad humana.
“Los cromosomas Y han sido ignorados o descartados durante años”, afirma la coautora Melissa Wilson, genetista de la Universidad Estatal de Arizona (EE. UU.), “y a pesar de desempeñar papeles críticos en el desarrollo de los testículos, hay todo otro mundo que tenemos que explorar en relación con su implicación en la salud humana”.
Por su parte, Phillippy añade: “Cuando se encuentra una variación que no se había visto antes, la esperanza es siempre que esas variantes genómicas sean importantes para comprender la salud humana. Las variantes genómicas médicamente relevantes pueden ayudarnos a diseñar mejores diagnósticos en el futuro”.
Diversidad global del cromosoma Y
En el otro artículo publicado en Nature, liderado por el investigador Charles Lee del Laboratorio Jackson de Medicina Genómica (también en EE. UU.), se presentan las secuencias de 43 cromosomas Y humanos diversos, que representan a 21 poblaciones mundiales diferentes.
“La mitad de los cromosomas Y de nuestro estudio eran de ascendencia no europea (africana, americana y asiática), mientras que el que ha secuenciado el consorcio T2T era de un solo individuo de ascendencia europea”, nos explica Lee, por tanto, “al analizar múltiples cromosomas de este tipo, podemos observar de cerca las diferencias entre individuos genéticamente diversos”.
“Dado que el cromosoma Y humano tiene mucho ADN repetitivo, sospeché que si comparábamos los de muchos individuos no emparentados encontraríamos mucha variación genómica estructural en él, y así fue”.
Los ensamblajes presentados por este equipo proporcionan una visión más detallada de la variación genética entre cromosomas Y a lo largo de 183.000 años de evolución humana. También revelan nuevas secuencias de ADN, firmas de regiones que se conservan y conocimientos sobre los mecanismos moleculares que contribuyeron a su compleja estructura.
“Están surgiendo investigaciones que demuestran que la función génica adecuada del cromosoma Y es increíblemente importante para la salud general de los hombres”, destaca Lee, “y nuestro estudio permite incluirlo completo en todos los trabajos futuros a la hora de secuenciar genomas masculinos para comprender la salud y la enfermedad”.
Un ejemplo de la importancia de estos trabajos para la medicina “puede verse en los recientes hallazgos de que la pérdida del cromosoma Y se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de vejiga e influye en la respuesta a las terapias”, recuerda el investigador.
“Es poco probable que todo el cromosoma Y sea la causa de esto, por lo que disponer de la secuencia completa del cromosoma Y (y comprender la variación genética entre los de diferentes individuos), permitirá diseccionar qué secuencias específicas del cromosoma Y contribuyen al pronóstico y a la respuesta terapéutica en estos pacientes”, concluye. 
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¿Por qué hay tantas secuencias repetitivas en el cromosoma Y?
“Buena pregunta, una de las que sigue abierta en este campo”, responde Monika Cechova del consorcio T2T y la UCSC. Detrás del misterio está el ADN satélite, formado por grandes fragmentos de ADN no codificante que se repiten en tándem:
“Sabemos que muchas de estas secuencias satélite o ricas en ellas tienen funciones importantes, por ejemplo para la biología de los centrómeros o telómeros. Otras pueden introducir diferencias que impulsen la especiación o, debido a su densa estructura, afectar a la actividad de genes cercanos. También hay científicos que piensan que gran parte del ADN satélite tiene, en su mayoría, poca función.
Para mí, personalmente, es muy emocionante que ahora podamos estudiar estas regiones, ya que hace unos años eran completamente difíciles de localizar. Esto significa que por fin podemos empezar a comprender su estructura y función.
Por ejemplo, en el caso del cromosoma Y, el brazo q (que puede variar en millones de pares de bases de unos individuos a otros) está compuesto por dos satélites principales. Estos parecen intercalados en un patrón muy específico, más organizado de lo que esperábamos, y además privado de otros elementos, como algunos transponibles, que de otro modo estarían de forma bastante ubicua.
Si en las secuencias repetitivas incluimos las que se organizan en grandes repeticiones invertidas o palíndromos (se leen de la misma manera desde ambas direcciones) y contienen genes, estas también están en el cromosoma Y. Una de las principales hipótesis es que la presencia de un gen en un palíndromo significa que cada gen estará siempre presente en dos copias, por lo que siempre habrá una ‘de reserva’ en caso de mutación”.
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