Febrero, 2023
Con el virus dando batalla pero asediado, las semanas pasan, informativamente, con noticias buenas y noticias malas. José Alcamí Pertejo y Josep Mallolas Masferrer nos hablan aquí sobre por qué es tan difícil fabricar una vacuna contra el sida. Y es que acaba de suspenderse el único ensayo clínico vigente con un prototipo de vacuna contra el VIH. No obstante, todos los intentos han servido para identificar los puntos débiles del virus y las mejores estrategias que nos permitan derrotarlo en el futuro. Por otra parte, se ha informado del tercer caso de curación del VIH en el mundo. Un estudio científico confirma que no hay rastros de partículas virales en el ‘paciente de Düsseldorf’, un hombre que, tras recibir un trasplante de células madre para tratar una leucemia, interrumpió de forma supervisada el tratamiento antirretroviral contra el VIH y, cuatro años después, se mantiene sin virus en el organismo, según publica Nature Medicine. Lo dicho: días buenos, días malos…
¿Por qué es tan difícil fabricar una vacuna contra el sida?
José Alcamí Pertejo / Josep Mallolas Masferrer
Cuando damos una charla sobre la vacuna del sida, la pregunta más frecuente es: ¿cómo ha sido posible fabricar una vacuna frente a la covid-19 en menos de un año y que después de cuatro décadas no tengamos aún ninguna para el VIH? Además de sentirnos algo torpes, intentamos explicar que no pueden compararse ambos virus. Que el VIH representa un desafío completamente nuevo en el campo de las vacunas.
Antes que nada, dejemos claro qué es una vacuna: hablamos de un simulacro biológico en el que enfrentamos a nuestro sistema inmunitario al falso ataque de un microbio. Gracias a este simulacro, nuestro sistema se activa y almacena en su memoria el germen con el que hemos vacunado. Cuando posteriormente nos enfrentemos a la infección real, el sistema ya entrenado recuerda, reconoce y elimina el microbio.
Una sucesión de fracasos
En el caso de las vacunas que se han desarrollado frente al VIH, podemos distinguir tres etapas.
Inicialmente se utilizaron prototipos similares a los de vacunas clásicas frente a otros virus como el de la polio y la hepatitis B. Estas inmunizaciones inducen anticuerpos, misiles biológicos que bloquean los virus antes de que entren en nuestras células. Ante su fracaso, en una segunda etapa se buscó inducir respuestas denominadas celulares, la infantería que destruye las células infectadas. También estos prototipos fallaron.
En la tercera etapa se combinaron ambas estrategias: vacunas que inducían anticuerpos y respuestas celulares. Únicamente en uno de estos ensayos, el RV144 (realizado en Tailandia), se alcanzó un resultado positivo. Pero fue insuficiente: apenas un 30 % de los sujetos vacunados alcanzaron la protección, cuando el mínimo requerido es del 50 %. Además, no fue replicado cuando se realizó un ensayo similar en Sudáfrica.
Podemos decir que el VIH ha dejado la historia de las vacunas sembrada de cadáveres con nombres de ensayo clínico. Recientemente suspendido por su falta de eficacia, el estudio Mosaico de la compañía Janssen ha sido el último. No hay más ensayos previstos de fase III.
¿Por qué hemos fracasado?
La mayor limitación para conseguir la vacuna es que nuestro sistema inmunitario no está preparado para enfrentarse al VIH. Es fácil de entender con un ejemplo. ¿Qué ocurre cuando nos infectamos de covid? Si no nos encontramos entre el 1 % de fallecidos, en el 99 % de los afectados nos curaremos porque nuestro sistema inmune elimina el virus en pocos días. En cambio, de 100 personas infectadas por el VIH, ninguna es capaz de eliminar el virus. En ausencia de tratamiento, 99 de esos 100 morirán de sida.
Nos enfrentamos, pues, a un desafío nuevo: enseñar al sistema inmune a hacer algo que no sabe hacer naturalmente. No basta despertar la respuesta como hacen las vacunas tradicionales, porque esa reacción no funciona. Hay que instruir al sistema inmunitario para que haga algo nuevo que sea eficaz.
¿Qué hace al VIH tan resistente a la respuesta inmune?
La evolución ha proporcionado al VIH una envuelta, o envoltura, diabólica. Las proteínas de dicha cobertura se encuentran en la superficie de los virus y les permiten infectar las células mediante su unión a los receptores celulares. Una vacuna es eficaz sólo si induce anticuerpos que bloquean estas proteínas, impidiendo la entrada del virus. Son los denominados anticuerpos neutralizantes. El envoltorio del VIH escapa a estos anticuerpos mediante cuatro mecanismos.
⠀⠀⠀1. Forma una estructura cerrada inaccesible. Imaginemos que los anticuerpos van dirigidos a los dedos de una mano. La envoltura del SARS-CoV-2 es una mano abierta cuyos dedos son fáciles de alcanzar, mientras que la del VIH es un puño cerrado que sólo se abre cuando toca la membrana celular. Demasiado tarde para que los anticuerpos alcancen su diana.
⠀⠀⠀2. Como el escudo de las naves de la guerra de las galaxias, el VIH recubre su cobertura de azúcares que bloquean la llegada de anticuerpos a su superficie. Es como un chupachup que protege en su interior el núcleo de chocolate.
⠀⠀⠀3. En las zonas exteriores, accesibles a los anticuerpos, la proteína de la envoltura es altamente variable, muta y escapa a su ataque.
⠀⠀⠀4. A estas limitaciones se suma que nuestro sistema inmune es lento frente al VIH. Necesita dos años para generar anticuerpos potentes, y en ese tiempo el virus genera variantes resistentes. En la carrera entre los anticuerpos y la envoltura, el VIH corre mucho más rápido.
Las dificultades en la vida real para ensayar las vacunas
A la dificultad técnica de conseguir un prototipo de vacuna con posibilidad de éxito se le añade la dificultad de investigar en la práctica clínica la eficacia de esos prototipos. Esto se debe básicamente a tres motivos:
⠀⠀⠀1. La tasa de ataque (nuevas infecciones) es baja, por lo que se requieren cohortes de miles de pacientes que deben ser seguidos durante años para encontrar diferencias significativas entre el grupo vacunado y el placebo.
⠀⠀⠀2. Las vacunas se deben evaluar en las poblaciones con mayor posibilidad de infección, como las del África subsahariana, lugares con frágiles estructuras sanitarias.
⠀⠀⠀3. Desde el punto de vista ético hay que ofertar y recordar a los participantes que tienen que utilizar medidas de protección, preservativos… Así se reduce el número de infecciones y resulta más difícil obtener diferencias entre los grupos.
¿Hay alguna buena noticia o directamente debemos abandonar?
Aunque parezca difícil de creer, sí hay buenas noticias.
En primer lugar, a pesar de su hermetismo, hemos encontrado pequeñas grietas en la envoltura del VIH. Algunos anticuerpos muy especiales, que denominamos “ampliamente neutralizantes”, pueden alcanzar esos talones de Aquiles del virus y bloquearlo.
Aunque muy minoritarios, estos anticuerpos existen y son producidos por algunos pacientes. Como conocemos a qué zona precisa de la envoltura del VIH van dirigidos, podemos modificarla y tunearla para generar vacunas que induzcan estos anticuerpos.
El último desafío es producir esos anticuerpos de manera rápida. Es posible hacerlo inmunizando secuencialmente con distintas variantes de la proteína de la envoltura. Mediante esta estrategia aceleramos la maduración de los anticuerpos producidos por el sistema inmune.
¿Misión imposible?
Necesitamos vacunas capaces de activar las escasas células que producen esos anticuerpos excepcionales capaces de atravesar las barreras del virus y alcanzar sus talones de Aquiles. Anticuerpos potentes, capaces de neutralizar cientos de variantes y que deben ser producidos en semanas en lugar de tardar años en generarse. Son vacunas completamente nuevas frente a un problema nuevo, de alto diseño tecnológico. La vacuna contra el SARS-CoV-2 es un paseo comparada con la del VIH, una cumbre de enorme dificultad.
En 2020, 1,5 millones de personas se infectaron por VIH y 680 000 murieron de sida. El virus está ahí, y sigue matando. Desarrollar una vacuna es la única forma de acabar con él. Por difícil que sea hemos de seguir intentándolo. En su libro El arte de la guerra, Yun-Tzu dice: “Si conoces a tu enemigo y te conoces a ti mismo, no deberías temer el resultado de mil batallas. Si no conoces ni al enemigo ni a ti mismo, perderás todas las batallas”.
Ahora, gracias a nuestros fracasos conocemos nuestras debilidades y las fortalezas del enemigo. Quizá por primera vez tenemos una posibilidad de vencer con las nuevas generaciones de vacunas de diseño en que trabajamos. 
[José Alcamí Pertejo , Instituto de Salud Carlos III y Josep Mallolas Masferrer, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi Sunyer – Hospital Clínic Barcelona // Fuente: The Conversation. / Texto reproducido bajo la licencia Creative Commons.]
▪️◾▪️
Tercer caso en el mundo de curación del VIH después de un trasplante de células madre
Agencias
El tercer caso de curación de la infección por el VIH en el mundo ha sido presentado esta semana por el consorcio IciStem, coordinado por IrsiCaixa. Se trata de un hombre al que se le retiró el tratamiento antirretroviral contra el VIH de forma supervisada tras someterse a un trasplante de células madre para tratar una leucemia mieloide. Cuatro años después, el virus no ha reaparecido.
Según el artículo, publicado en la revista Nature Medicine, se ha podido constatar la ausencia de partículas virales y de respuesta inmunitaria contra el virus en el cuerpo del paciente, a pesar de no recibir tratamiento durante cuatro años, evidencias que permiten al equipo científico considerar que el caso del paciente de Düsseldorf es un caso nuevo de curación.
El estudio lo ha llevado adelante el consorcio internacional IciStem, coordinado por el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, centro impulsado conjuntamente por la Fundación La Caixa y el Departamento de Salud de la Generalitat de Catalunya, en colaboración con el University Medical Center de Utrecht (Países Bajos).
“Junto a un excelente equipo de profesionales de todo el mundo llevamos nueve años estudiando estos casos nueve años estudiando estos casos excepcionales en los que, gracias a una estrategia terapéutica, el virus queda totalmente eliminado del cuerpo”, dice Javier Martínez-Picado, investigador ICREA en IrsiCaixa y coautor del artículo. “Queremos entender detalladamente cada paso del proceso de curación para poder diseñar estrategias que sean replicables a toda la población”, ha añadido.
Una historia de superación
En 2008, un equipo médico de Düsseldorf (Alemania) diagnosticó la infección por el VIH a una persona que, más adelante, sería conocida como ‘el paciente de Düsseldorf’, por su singularidad. Tras el diagnóstico, el paciente inició el tratamiento antirretroviral, que le permitió controlar la infección y reducir la cantidad de virus hasta niveles indetectables en la sangre.
Cuatro años más tarde, en el 2012, sufrió una leucemia, es decir, un cáncer en las células del sistema inmunitario, por lo que tuvieron que realizarle un trasplante de células madre. En estos casos tan singulares se busca a una persona donante de células madre que tenga la mutación CCR5Δ32. Esta alteración genética hace que no se produzca una de las puertas de entrada del VIH en las células y, por tanto, dificulta la infección.
“Que coincidan todos estos factores es muy complicado: sólo un 1 % de la población tiene esta mutación y, además, es necesario que sea un donante compatible a nivel sanguíneo para evitar el rechazo del trasplante”, explica María Salgado, investigadora IGTP en IrsiCaixa y coautora del estudio.
En el caso del paciente de Düsseldorf, una mujer permitió que todas las piezas encajaran. Más de cinco años después del trasplante, y habiendo pasado por dos recaídas de la leucemia y varias complicaciones, el paciente se estabilizó. A partir de ahí, el equipo investigador consensuó retirarle el tratamiento antirretroviral contra el VIH. A día de hoy, el paciente de Düsseldorf tiene 53 años y está en buen estado de salud.
“Cuando dejó de tomar el tratamiento, le hicimos un seguimiento durante 44 meses y no detectamos ningún rastro de virus en la sangre ni en los tejidos del paciente”, destaca Salgado. “Tampoco hemos visto ninguna respuesta inmunitaria característica de un rebrote viral. Sus defensas no están activadas contra el VIH porque no tienen que defenderse contra el virus”, detalla.
Todos estos datos permiten al equipo científico afirmar que la persona se ha curado de la infección por el VIH.
El mapa de la curación del VIH
La confirmación de la curación de los pacientes de Berlín y Londres preceden a la del de Düsseldorf. Aunque son los tres únicos casos en los que se puede hablar de curación, ya se ha presentado en conferencias científicas la remisión del VIH de otros dos pacientes, el de Nueva York, y el del Hospital City of Hope situado en Duarte, en Estados Unidos.
“Ninguno de ellos tiene unas características inmunitarias especiales que les permitan controlar la infección por el VIH de forma espontánea, sino que el virus se ha eliminado del cuerpo como resultado de una intervención médica. Esto diferencia estos casos de erradicación de los de curación funcional en controladores de élite o postratamiento conseguidos hasta ahora, en los que el propio cuerpo de las personas tenía factores especiales que les permitían controlar el virus”, especifica Salgado.
El paciente de Düsseldorf es, pues, una tercera prueba de concepto que demuestra que existe la posibilidad de curar el VIH y enciende, de nuevo, la esperanza del mundo científico que se dedica a luchar contra este virus. Sin embargo, esta estrategia es muy agresiva y no es escalable al resto de la población.
El trasplante de células madre únicamente se aplica a personas que sufren una enfermedad hematológica y no tienen alternativa terapéutica. En el caso de las personas con VIH, sí existe una alternativa, y es el tratamiento antirretroviral.
“Una posible estrategia con la que ya se está trabajando es introducir la mutación CCR5Δ32 mediante terapia génica para conseguir la curación del VIH sin tener que pasar por un trasplante”, finaliza Martínez-Picado. (Con información de IrsiCaixa)
