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Preguntas y respuestas: hepatitis aguda grave en niños

No se trata de alarmar, pero, desde hace unas semanas, a las preocupaciones habituales se ha sumado una más, especialmente entre los padres recientes. Se trata de la nueva hepatitis pediátrica grave de origen desconocido, que ha hecho saltar las alarmas en todo el mundo. Se ha detectado en 30 países y son ya 450 los casos declarados, con 30 trasplantes hepáticos y al menos 13 muertes. Fue el 15 de abril de 2022, cuando la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó un alerta sobre casos de hepatitis aguda grave de causa desconocida en niños en el Reino Unido. Desde entonces, se han ido sumando más casos. Aquí, lo que sabemos hasta el momento…


Aún hay pocos datos para definir si hay un brote o epidemia

OPS

El 15 de abril de 2022, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó un alerta sobre casos de hepatitis aguda grave de causa desconocida en niños en el Reino Unido. Desde entonces, se han notificado más casos.

Hablamos con el doctor Leandro Soares Sereno, asesor para la prevención y el control de las hepatitis virales en la Organización Panamericana de la Salud (OPS), sobre la hepatitis y los casos agudos graves en niños reportados en varios países.

⠀⠀⠀1. ¿Qué es la hepatitis aguda?

La hepatitis es una inflamación del hígado. Hay diferentes etologías —es decir, causas— que llevan a esa inflamación, como una infección o una intoxicación por medicamentos o sustancias. Los agentes infecciosos más frecuentes son los virus responsables por las hepatitis A, B, C, D y E.

Cuando la inflamación ocurre de manera rápida y abrupta, hablamos de una hepatitis aguda. En algunos casos, como en las hepatitis B, C y D, la infección puede tornarse crónica.

⠀⠀⠀2. ¿Por qué el brote de hepatitis en niños es considerado inusual? ¿Se trata de un nuevo adenovirus?

Es un evento de interés que está bajo investigación de la OMS. Hasta el momento, pruebas de laboratorio excluyen que sean casos de hepatitis virales conocidas. En muchos casos, se constató una infección por adenovirus en los niños y el vínculo entre estos dos se investiga como una de las hipótesis sobre las causas subyacentes.

El adenovirus es un virus común que puede causar síntomas respiratorios o vómito y diarrea. En general, la infección tiene una duración limitada y no evoluciona a cuadros preocupantes, aunque se han registrado casos raros de infecciones graves por adenovirus que han causado hepatitis en pacientes inmunocomprometidos o personas sometidas a trasplantes. Sin embargo, estos niños no responden a esta descripción, pues previamente estaban saludables.

⠀⠀⠀3. ¿Cuántos países han notificado casos confirmados o sospechosos de hepatitis en niños no relacionados con la infección por los virus de la hepatitis A, B, C, D o E?

No hablamos de casos confirmados porque actualmente la causa especifica es desconocida y bajo investigación. Los casos reportados se refieren a niños con una hepatitis aguda grave donde no se identificaron las hepatitis A, B, C, D o E.

Con esta definición, hasta el 3 de mayo de 2022 se han reportado más de 200 casos en 20 países. La mayoría se encuentra en el Reino Unido, que fue el primer país en reportar la ocurrencia de casos a la OMS.

En América, se reportaron casos en Estados Unidos, y los países de la Región están orientados a monitorear la situación. Por el momento, la OPS está informando a los países sobre criterios y definiciones para el monitoreo.

⠀⠀⠀4. ¿Cómo evalúa la OPS la situación?

Aún hay pocos datos para definir si hay un brote o epidemia en la región, y por ahora el riesgo mundial es considerado bajo. Y como tampoco hay certeza sobre el origen, existe la posibilidad de que estemos identificando una situación que previamente pasó desapercibida porque los casos eran muy pocos.

⠀⠀⠀5. ¿Podría el brote estar vinculado a la covid-19 o a las vacunas contra dicha enfermedad?

Con base en la información actual, la mayoría de los niños afectados no recibió la vacuna contra la covid-19 y por ahora se descarta que los casos estén relacionados con la vacunación.

En algunos casos se detectó la presencia del virus SARS-CoV-2, pero esta es una línea de investigación además de otras, como la del adenovirus.

⠀⠀⠀6. ¿Cuáles son los síntomas? ¿Hay tratamiento?

La hepatitis aguda tiene diferentes síntomas: gastrointestinales, como diarrea o vómito, fiebre y dolor muscular, pero lo más característico es la ictericia (una coloración amarilla de la piel y los ojos).

El tratamiento busca aliviar los síntomas, y manejar y estabilizar al paciente si el caso es grave. Estas recomendaciones se podrán ajustar cuando se determine el origen.

⠀⠀⠀7. ¿Qué pueden hacer los padres para proteger a sus hijos?

Lo principal es estar atento a los síntomas, como diarrea o vómito, y principalmente si hay señales de ictericia, que es la coloración amarilla de los ojos y la piel, se debe buscar prontamente atención médica.

Para la prevención, recomendamos tomar medidas básicas de higiene como lavarse las manos, cubrirse a toser o estornudar, todo lo cual sirve también para prevenir la transmisión del adenovirus.

⠀⠀⠀8. ¿Qué medidas recomienda la OPS a las autoridades de salud nacionales para evitar la propagación de la enfermedad?

En este momento, la recomendación es mantenerse informados y monitorear la situación. El origen de los casos aún está en estudio y la OPS seguirá con el apoyo técnico a los países para generar y diseminar información durante el curso de la investigación.

[Texto publicado en la web de la Organización Panamericana de la Salud,
oficina regional para las Américas de la Organización Mundial de la Salud.]

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Hepatitis grave en menores: ¿SARS-CoV-2 + adenovirus?

Ignacio López-Goñi

En las últimas semanas siguen goteando los casos probables de hepatitis aguda en niños previamente sanos. Son más de 450 casos en 20 países, la mayoría en el Reino Unido. Hasta el momento, más de 20 niños han requerido trasplantes de hígado y al menos 12 han fallecido. Son cifras que alarman, pero siempre ha habido un cierto número de casos de hepatitis infantiles graves de origen desconocido. En muchos países, excepto en Reino Unido, no parece que la cifra haya aumentado significativamente respecto a otros años, pero como se están investigando casos informados en los últimos siete meses, es muy probable que el número siga aumentando.

Causas y síntomas

La hepatitis es una enfermedad inflamatoria que afecta al hígado. Su causa puede ser muy diversa: infecciosa (viral o bacteriana), inmunitaria (hepatitis autoinmune) o tóxica (alcohol, sustancias tóxicas o fármacos).

Todos los niños estaban sanos una semana antes del diagnóstico. Los síntomas son los habituales en esta enfermedad: dolor abdominal, vómitos, diarrea, ictericia (coloración amarilla de piel y mucosas), picor cutáneo, coloración oscura de la orina y deposiciones con poca pigmentación.

Todavía no se conoce la causa y muchas hipótesis siguen abiertas, pero se han descartado los virus de la hepatitis A, B, C, D y E, que son las causas más frecuentes de hepatitis aguda en niños. Las vacunas contra la covid-19 también se han descartado, ya que la mayoría de los niños son demasiado pequeños y no han sido vacunados.

¿Adenovirus?

De momento, los adenovirus se han convertido en el foco principal de las investigaciones, ya que alrededor del 70 % de los casos han dado positivo para el adenovirus (algunos identificados como adenovirus 41F). Se han propuesto varias hipótesis para explicar cómo los adenovirus podrían haber cambiado su patogénesis para causar hepatitis en niños sanos:

⠀⠀▪ ¿Quizá la falta de exposición a patógenos durante la pandemia de covid-19 haya generado un déficit inmunológico en los niños, y los haya vuelto más susceptibles a la infección por adenovirus generando una alteración más rara y grave?

⠀⠀▪ ¿Quizá la relajación de las restricciones haya generado una ola masiva de infecciones por adenovirus, lo que permitiría detectar un resultado más raro de infección?

⠀⠀▪ ¿Quizá una infección pasada o una co-infección con otro patógeno, o la exposición a una toxina, un fármaco o un factor ambiental, han alterado la respuesta a la infección por adenovirus?

⠀⠀▪ ¿O quizá lo que estamos viendo es un nuevo adenovirus capaz de causar una enfermedad hepática grave en los niños?

Pero no todo el mundo está convencido de la hipótesis del adenovirus. Los adenovirus son patógenos comunes que típicamente causan síntomas respiratorios o gastrointestinales leves. En algunos casos han estado implicados en hepatitis en niños y adultos inmunocomprometidos, pero no en personas sanas. Además, no todos los niños han dado positivo en la prueba de adenovirus, y los que han dado positivo a menudo lo han hecho solo en sangre total y en concentraciones muy bajas. Los adenovirus son muy comunes y, quizá sólo sea un hallazgo incidental.

Por eso, se están investigando otras causas, como el papel del SARS-CoV-2, aunque muchos casos no han dado positivo para este virus. ¿Podrían ser secuelas de infecciones pasadas del SARS-CoV-2?

Un nueva hipótesis: los superantígenos de SARS-CoV-2

Se ha publicado en The Lancet una posible hipótesis que pretende explicar la causa de estos casos de hepatitis grave, según la cual podrían ser una consecuencia de la infección por adenovirus en el intestino en niños sanos previamente infectados por SARS-CoV-2 y portadores de otros virus.

Según estos autores, el SARS-CoV-2 puede persistir en el tracto gastrointestinal. La liberación repetida de una proteína del virus en el epitelio intestinal, daría lugar a una activación del sistema inmnune. En concreto, parte de la glicoproteína S de la envoltura del SARS-CoV-2 podría actuar como un superantígeno(*).

Esta activación continua y repetida, debida a la co-infección por adenovirus, podría potenciar un síndrome inflamatorio multisistémico que acabaría en una hepatitis aguda en niños. Esta hipótesis es compleja, pero los autores sugieren que se investigue si estos niños con hepatitis aguda son portadores de SARS-CoV-2 en heces, y si se halla evidencia de activación inmunitaria mediada por superantígenos. Si es así, se podría considerar la aplicación de terapias inmunomoduladoras.

De momento varias hipótesis siguen abiertas, es muy importante conocer la causa para poder identificar los casos cuanto antes y encontrar tratamientos efectivos.

(*) Los superantígenos son una clase de antígenos que provocan una activación excesiva y descontrolada del sistema inmunitario. En concreto, causan la activación no específica (policlonal) de los linfocitos T y la liberación masiva de citoquinas (pequeñas proteínas que regulan la función de las células). Si una respuesta normal del sistema inmunitario activa a menos del 0,001% de los linfocitos T, un superantígeno puede llegar a activar al 20%. Muchas toxinas bacterianas o moléculas de virus pueden actuar como superantígenos, que generan una respuesta inmunitaria masiva inespecífica que no va dirigida contra un antígeno o patógeno en particular.

Referencias: Explaining the unexplained hepatitis in children. The Lancet Infectious Diseases (May 12, 2022). // Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. Petter Brodin, P. and Arditi, M. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. (May 13, 2022).
[Ignacio López-Goñi. Catedrático de Microbiología, Universidad de Navarra. //
Una versión de este artículo fue publicada en el blog del autor, microBIO.]

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La nueva hepatitis infantil podría estar relacionada con la covid-19

Matilde Cañelles López

En un año normal, son pocos los niños que necesitan un trasplante de hígado, y normalmente es porque previamente tenían una enfermedad que reducía su inmunidad. Un ejemplo: en España se vienen a realizar unos 120 trasplantes infantiles cada año incluyendo todos los órganos. Y cada caso es una pequeña tragedia para las familias implicadas.

Así que cuando los números se salen de la norma, el asunto es serio. Por eso en la comunidad médica, empezando por Reino Unido y siguiendo por Israel y Estados Unidos, han saltado las alarmas ante un repentino y extraño brote de hepatitis infantiles de origen desconocido, del que se conocen de momento 450 casos.

De estos, un 14 % en USA y un 10 % en Reino Unido han precisado un trasplante de hígado. En Europa se han contabilizado 232 casos.

¿Qué causa la nueva hepatitis?

La hepatitis es una inflamación del hígado producida normalmente por un virus. Cuando no se trata a tiempo, puede acabar siendo necesario realizar un trasplante de hígado. En niños, este tipo de cirugía supone estar de por vida tomando medicinas inmunosupresoras. Lo cual no es baladí: todos sabemos por la pandemia de covid que esto predispone al individuo a padecer enfermedades infecciosas con especial gravedad. Otro aspecto que complica el tema es que, para que funcione bien a largo plazo, el hígado a trasplantar debe proceder de otro niño y no de un adulto.

Ante el nuevo brote, es esencial determinar la causa, porque condiciona el tratamiento a utilizar. No olvidemos que un tratamiento temprano puede prevenir el trasplante de hígado.

Desde el primer momento se han ido manejando distintas hipótesis:

⠀⠀⠀1. La primera y más obvia fue que se tratara de alguno de los virus de la hepatitis, que son cinco, marcados con las letras de la A a la E. Esta hipótesis se descartó rápido, ya que ninguno de los niños resultó positivo para estos cinco virus.

⠀⠀⠀2. El siguiente candidato fue un adenovirus, ya que un porcentaje alto de los niños sí resultaban positivos para adenovirus en muestras de sangre. Pero hay dos problemas con esta hipótesis. El primero, que los adenovirus muy raramente provocan hepatitis en niños previamente sanos. Y el segundo, que las muestras de hígado han resultado negativas para adenovirus.

⠀⠀⠀3. Otra hipótesis que se ha barajado es que los niños sean especialmente susceptibles a los adenovirus por no haber estado antes en contacto con ellos debido a los confinamientos y cierres de colegios. Pero esta hipótesis tampoco se sostiene, ya que algunos de los niños que han padecido la hepatitis son relativamente mayores y habían tenido tiempo de estar en contacto con adenovirus antes de la pandemia.

⠀⠀⠀4. Incluso se ha postulado que los causantes pudieran ser animales de compañía, como los perros, pero tampoco se ha podido demostrar.

Ante la dificultad de encontrar una explicación sencilla, se está analizando la concurrencia de varios factores como, por ejemplo, la combinación de dos virus. Debido a que el SARS-CoV-2 es un virus nuevo que además produce secuelas multiorgánicas en todo tipo de pacientes, incluidos niños, su implicación siempre se ha mantenido como una posibilidad. Y ahora ha surgido una nueva hipótesis que podría relacionarlos definitivamente.

La hipótesis del superantígeno

Hace unos días se publicó en The Lancet un artículo lanzando una atrevida hipótesis que podría explicar el fenómeno de las hepatitis. Lo primero que hay que tener en cuenta es que muchos de los niños afectados por esta nueva hepatitis habían pasado la covid recientemente (por ejemplo, en Israel sucedía en 11 de 12 casos).

También hay que comprender que en los niños la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 transcurre de modo distinto respecto a los adultos. Por ejemplo, en los niños se detectan trazas del virus en el intestino durante un periodo mucho más prolongado que en los adultos (Figura 1). El aspecto bueno de estas diferencias es que en niños la enfermedad suele ser mucho más leve; el malo, que a veces se complica en forma de un proceso inflamatorio multiorgánico llamado MIS-C.

Este síndrome aparece en un porcentaje pequeño de los niños un tiempo después (entre unas semanas y unos meses) de que el niño haya pasado la enfermedad, incluso si esta ha sido leve. Y suele ser bastante grave, hasta el punto de requerir hospitalización.

El hígado es uno de los órganos afectados con más frecuencia. De hecho un 43 % de los casos de MIS-C resulta en hepatitis. Se piensa que la causa es un deterioro de la barrera intestinal, con salida de trazas del virus al torrente sanguíneo, lo que causaría inflamación.

FIGURA 1- Permanencia del virus en intestino en adultos y en niños. Adaptada por Matilde Cañelles de https://www.cell.com/immunity/pdf/S1074-7613(22)00043-7.pdf

Pues bien, la otra pieza que se añade a este puzle es la presencia en la proteína Spike de SARS-CoV-2 de una secuencia que se asemeja a otra que aparece en una toxina de la bacteria Staphilococcus aureus, llamada enterotoxina B. Esta secuencia se corresponde con lo que se llama un “superantígeno”, es decir, una parte de una proteína que el sistema inmunitario percibe como señal de alto peligro, desencadenando una reacción inflamatoria muy rápida y potente. Se piensa que una mutación reciente aparecida en Europa podría aumentar la similitud.

Para añadir más leña al fuego, se sabe que, en ratones, una infección por adenovirus puede generar hipersensibilidad contra la enterotoxina B. Con esto ya tendríamos todas las piezas del puzle. Se trataría de una concatenación de dos circunstancias:

⠀⠀⠀1. Una infección por SARS-CoV-2 con acumulación de virus en el intestino y salida de proteínas del virus al torrente sanguíneo debido a un aumento de la permeabilidad intestinal;

⠀⠀⠀2. Una infección por adenovirus que sensibilizaría al sistema inmunitario y provocaría una reacción desmedida con la subsiguiente inflamación del hígado.

¿Qué cambia si se confirma esta causa?

Esta hipótesis de momento es eso, una hipótesis. Es bastante enrevesada y no va a ser trivial demostrar que es cierta. Pero, de demostrarse, se podría tratar a los niños con esteroides de modo temprano, evitando el daño al hígado y previniendo el trasplante. Esta terapia ya ha demostrado ser efectiva en algunos casos en Israel y en otro caso de una niña de 3 años en Cincinatti (USA).

Por el contrario, si se comprueba que el daño en el hígado lo provoca de modo directo un virus, habría que seguir afinando los tratamientos con antivirales.

La lección que extraemos de todo esto es que, ante una situación tan compleja, se debe mantener la mente abierta a todas las posibles explicaciones. Y que, por desgracia, no siempre la más sencilla es la correcta.

[Matilde Cañelles López: licenciada en Biología y doctora en Biología Molecular. Investigadora científica en el área de Filosofía de la Ciencia en el grupo Ciencia, Tecnología y Sociedad (CTS) del Instituto de Filosofía del CSIC (IFS-CSIC). Fuente: The Conversation; texto reproducido bajo la licencia Creative Commons.]

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