Abril, 2023
Un proyecto internacional, con once artículos dirigidos conjuntamente por la Universidad de Uppsala (Suecia) y el Instituto Broad (Estados Unidos), ha recopilado los cambios genéticos de estos animales a través de su secuenciación. Los trabajos, recogidos en un especial de Science, pretenden explicar cuándo, cómo y bajo qué presiones se produjo su amplia variedad anatómica y de dolencias.
¿Por qué hay mamíferos con gran olfato, otros tienen grandes cerebros, hibernan o algunos, incluidos los humanos, son proclives a ciertas enfermedades? Estos vertebrados son una de las clases más diversas de animales, tanto en tamaño, como en forma. Agrupan desde el diminuto murciélago abejorro de Tailandia (Craseonycteris thonglongyai), que apenas mide unos milímetros y pesa un par de gramos, hasta las enormes ballenas.
Las más de 6.000 especies de mamíferos catalogadas en nuestro planeta son altamente divergentes. Tanto que en los últimos 100 millones de años se han adaptado a casi todos los entornos de la Tierra.
El proyecto Zoonomia surgió para llevar a cabo una compleja tarea: la producción conjunta de genomas de cientos de estas especies para entender a los mamíferos y su evolución. Catalogaron la diversidad de sus genomas mediante la comparación de secuencias de ADN de 240 especies actuales, desde el oso hormiguero y el elefante africano de sabana, hasta el damán de Bruce (Heterohyrax brucei) o el cebú. El trabajo incluye un total de once estudios multidisciplinares sobre genética, innovación evolutiva o morfología, con la implicación de más 150 científicos. Los resultados se publican en un número especial de Science.
“Este proyecto ha generado una gran colección de datos. Es innovador por la cantidad y la calidad de especies cuyo genoma han secuenciado. Un gran esfuerzo para ir, nucleótido a nucleótido, y definir aquellos que varían en una especie en particular —ya sean humanos, delfines o murciélagos—, o en otras que nunca cambian”, explica Irene Gallego Romero, científica de la Universidad de Melbourne (Australia) y autora de una perspectiva sobre este especial.
Según Gallego, se trata de “un recurso maravilloso tanto para los que quieren estudiar los mamíferos como para los investigadores, cuyo trabajo se centra en una de las especies secuenciadas. Nos permite analizar las relaciones evolutivas entre todos estos grupos”, destaca.
Al frente de todo ello están Elinor Karlsson, directora del grupo de genómica de vertebrados del Instituto Broad del MIT y Harvard (Estados Unidos) y Kerstin Lindblad-Toh, directora científica de genómica de vertebrados del mismo instituto y catedrática de genómica comparada en la Universidad de Uppsala (Suecia).
En conjunto, los científicos de estos estudios revelan qué regiones tienen funciones importantes en los mamíferos, qué mutaciones genéticas han dado lugar a características específicas en distintas especies y qué alteraciones pueden causar enfermedades. “Hemos producido datos que pueden utilizarse para estudios de evolución e investigación médica durante muchos años”, señala Lindblad-Toh, una de las dos líderes del consorcio internacional.
De esta forma, han conseguido el mayor recurso comparativo de genómica de mamíferos del mundo, ya que las especies estudiadas representan más del 80 % de las familias de este grupo. Sus hallazgos identifican partes del genoma humano que se han mantenido sin cambios después de millones de años de evolución, proporcionando información que puede arrojar luz sobre la salud y la enfermedad en los humanos.
“Uno de los mayores problemas es que nuestro genoma es muy grande y no sabemos cómo funciona todo él. Este paquete de artículos muestra realmente el alcance de lo que se puede hacer con este tipo de datos, y lo mucho que podemos aprender estudiando los genomas de otros mamíferos”, apunta Karlsson.
La variabilidad o no de la posición de los genomas
La premisa compartida por los científicos responsables de este especial es que, si una posición en el genoma se ha conservado a lo largo de 100 millones de años de evolución, es probable que cumpla una función en todos los mamíferos. Por primera vez, han podido comprobar esta hipótesis a gran escala.
Uno de estos trabajos, liderado por Patrick F. Sullivan de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos), se centra en conocer la variación genética y detectarla en enfermedades humanas. Sullivan parte de dicha observación: aproximadamente 100 millones de posiciones en el genoma humano están conservadas a escala evolutiva —el nucleótido es el mismo en todas o casi todas las especies analizadas, y no ha cambiado en los últimos 100 millones de años—, ya que todas las especies del proyecto comparten un ancestro en común.
“Llegados a este punto, han compaginado esta observación con otras bases de datos genómicas, como las de los estudios de asociación del genoma (GWAS, por sus siglas en inglés). Si de un GWAS sacamos 200 o 300 posiciones en el genoma que están asociadas con, por ejemplo, al riesgo de que a alguien padezca diabetes, es difícil saber por cual empezar a investigar más en profundidad. Pero si sabemos que de estas 300, cinco sólo varían en humanos, pero no en el resto de los mamíferos, el problema se simplifica un poco porque sugiere que es mala idea variar la secuencia en esta posición”, explica Gallego Romero.
Esta teoría la han aplicado también a genes implicados en el desarrollo de dos cánceres diferentes y llegaron a la misma conclusión: cuando en una persona se encuentra una mutación en un nucleótido que esta conservado entre los mamíferos, es más probable que tenga alguna consecuencia.
¿Qué nos hace humanos?
El genoma humano contiene aproximadamente 20.000 genes que constituyen el código para fabricar todas las proteínas del organismo. Además, proporciona las ‘instrucciones’ que dirigen dónde, cuándo y en qué cantidad se producen dichas proteínas. Estas partes del genoma, denominadas elementos reguladores, son mucho más difíciles de identificar que las partes que dan lugar a las proteínas.
Con este colosal trabajo de secuenciación de mamíferos lo que se ha conseguido es abrir la posibilidad de averiguar qué partes del genoma son funcionalmente importantes. Por ejemplo, se han identificado regiones del genoma humano con una función no caracterizada hasta ahora, que probablemente sean elementos reguladores para el correcto funcionamiento del genoma. Además, sus mutaciones podrían ser clave en el origen de enfermedades o en los rasgos distintivos de las especies de mamíferos.
“Al generar todos estos genomas a la vez, y analizarlos en conjunto, se facilita la observación e interpretación de los datos. Lo que a mí personalmente más me ha llamado la atención es cómo el secuenciar genomas de animales no humanos posibilita entender tanto aquello que nos hace humanos, como lo que compartimos con otras especies”, relata Gallego Romero.
En total, identificaron más de tres millones de estos elementos reguladores, aproximadamente la mitad de los cuales eran desconocidos. También pudieron determinar que al menos el 10 % del genoma es funcional, diez veces más que el aproximadamente 1 % que codifica proteínas.
Seguir el rastro de enfermedades
Comprender la variación genética entre especies no sólo implica conocer más sobre nuestra historia evolutiva, sino también acerca de la salud. Por ello, algunos de los trabajos se han centrado en examinar cómo surgen las enfermedades, al relacionar las posiciones del genoma conservadas por la evolución con afecciones conocidas.
“Calibramos nuestros resultados en posiciones que se sabe que contribuyen a la enfermedad, y a partir de ahí pudimos sugerir posiciones adicionales que podrían priorizarse para rasgos neurológicos, como la esquizofrenia, o afecciones inmunitarias, como el asma o el eccema”, afirma Jennifer Meadows, coautora de un artículo que se centra en cómo los datos del proyecto pueden contribuir al conocimiento de las enfermedades.
“Gran parte de las mutaciones que dan lugar a enfermedades comunes, como la diabetes o el trastorno obsesivo-compulsivo, se encuentran fuera de los genes y tienen que ver con la regulación génica. Nuestros estudios facilitan la identificación de las mutaciones que conducen a enfermedades y la comprensión de lo que falla”, afirma Lindblad-Toh.
Los investigadores también estudiaron el meduloblastoma, que es el tipo de tumor cerebral maligno más frecuente en niños y niñas, que comienza en la parte posterior e inferior del cerebro. Aunque los tratamientos modernos han mejorado el pronóstico, no todos pueden curarse. Además, los que sobreviven suelen sufrir efectos secundarios de por vida a causa del agresivo tratamiento.
“En pacientes con meduloblastoma hemos descubierto muchas mutaciones nuevas en posiciones evolutivamente conservadas. Esperamos que su análisis siente las bases de nuevos diagnósticos y terapias”, afirma Karin Forsberg-Nilsson, catedrática de Investigación de Células Madre de la Universidad de Uppsala, que dirigió la parte oncológica del estudio.
Conservación de especies y origen de la diversidad
En otro de los estudios del proyecto, los científicos Matthew Christmas, de la Universidad de Uppsala, e Irene Kaplow, de la Universidad Carnegie Mellon (Estados Unidos), junto con un amplio equipo de colaboradores, se centraron en investigar la función del genoma y cómo afecta a los rasgos distintivos en las diferentes especies.
Los expertos descubrieron que al menos el 10 % del genoma humano presenta un alto grado de conservación entre especies. Además, muchas de estas regiones se encuentran fuera de los genes codificadores de proteínas. “Más de 4.500 elementos se conservan casi perfectamente en más del 98 % de las especies estudiadas”, aseguran.
La mayoría de las regiones conservadas intervienen en el desarrollo embrionario y la regulación de la expresión del ARN. Las que cambiaban con más frecuencia determinaban la interacción del animal con su entorno, por ejemplo, a través de respuestas inmunitarias. “Es apasionante tener una idea de qué mutaciones han dirigido el desarrollo de rasgos específicos en estos mamíferos tan divergentes”, apunta Christmas.
Este grupo identificó también partes del genoma vinculadas a algunos rasgos excepcionales en el mundo de los mamíferos, como el extraordinario tamaño del cerebro, un olfato superior o la capacidad de hibernar durante el invierno.
Por otro lado, y con vistas a preservar la biodiversidad, los investigadores descubrieron que los mamíferos con menos cambios genéticos en lugares conservados del genoma corrían mayor riesgo de extinción. De hecho, tanto Karlsson como Lindblad-Toh afirman que incluso disponer de un solo genoma de referencia por especie podría ayudar a identificar las especies en peligro.
“Nuestros resultados aportan información importante sobre si los mamíferos están en peligro de extinción, dependiendo de cuánta variación tengan en su genoma. Se trata de información que puede sentar las bases para entender cómo gestionar una especie para ayudarla a sobrevivir”, insiste Lindblad-Toh.
Otras de las conclusiones de estos trabajos han sido: demostrar que los mamíferos habían empezado a cambiar y divergir incluso antes de que la Tierra fuera alcanzada por el asteroide que contribuyó a la desaparición de los dinosaurios, hace aproximadamente 65 millones de años; desvelar una explicación genética a por qué un famoso perro de trineo de la década de 1920 llamado Balto pudo sobrevivir al duro paisaje de Alaska; o estudiar las secuencias de ADN que se mueven alrededor del genoma.
Según los propios autores del proyecto, este conjunto de análisis —y la amplitud de las preguntas a las que responden— apenas son una pequeña fracción de lo que se puede lograr con estos datos a fin de comprender, tanto la evolución del genoma, como la enfermedad humana. 
