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40 años del sida: los desafíos pendientes

Se cumplen 40 años de la primera descripción clínica de casos de lo que, posteriormente, se llamó síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). A lo largo de estas cuatro décadas se calcula que cerca de 40 millones de personas han fallecido de sida en todo el mundo. Hoy, el reto sigue siendo el encontrar la curación definitiva y una vacuna que evite el contagio. De esto nos habla Josep Mallolas Masferrer y Ronald C. Desrosiers…


40 años del sida: pendientes dos grandes desafíos

Josep Mallolas Masferrer

En este junio de 2021 se cumplen cuatro décadas de la primera descripción clínica de casos de lo que, posteriormente, se denominó síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Los casos aparecieron publicados en el Boletín Epidemiológico Estadounidense Morbidity Mortality Weekly Report (MMWR) en 1981. Se trataba de cinco varones previamente sanos que presentaban infecciones oportunistas en el contexto de una gravísima inmunodepresión celular.

Tan solo 2 años después, en 1983, los Laboratorios del Instituto Pasteur en París aislaban el agente infeccioso responsable de esta nueva enfermedad, el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

A lo largo de estas cuatro décadas se calcula que cerca de 40 millones de personas han fallecido de sida en todo el mundo. Además, conviven con el VIH unos 38 millones, todavía se infectan cerca de un millón de personas anualmente y fallecen unas 700 000 por año.

La pandemia devastadora

La primera década de la pandemia de VIH fue terrible desde todos los puntos de vista, con una morbimortalidad elevadísima. Tanto que a ese período se le conoce también como la “Edad Media” del VIH.

Había desconcierto general, y la desesperación en pacientes y personal sanitario era enorme. A ello contribuyó que, aunque el VIH había sido identificado en 1983, en los países no eran obligatorias las pruebas de despistaje del VIH en todo producto hemoderivado (transfusiones, etc.). Por otro lado, durante los primeros años no estaba claro si atribuir la causa del sida a un agente biológico o a un agente químico. Para colmo, todos los intentos por conseguir tratamientos frente al VIH tenían un éxito muy discreto y muy limitado en el tiempo.

En aquella primera década, la infección por VIH llegó a ser la primera causa de muerte en nuestro entorno en personas de entre 20 y 40 años. El cambio radical llegó en la segunda década, tras el Congreso Internacional de SIDA de 1996 en Vancouver (Canadá). Fue entonces cuando aparecieron estrategias antirretrovirales muy potentes, capaces de inhibir la replicación del VIH casi al 100%, que hicieron que la mortalidad disminuyera de forma importante.

Sin embargo, los efectos adversos de la medicación y las múltiples pastillas diarias que debían ingerir los pacientes eran un obstáculo muy grande para un tratamiento crónico. Por otro lado, múltiples estrategias de tratamiento incluían terapias de tres moléculas que, si bien tenían una eficacia muy alta, se acompañaban de importantes efectos adversos como la lipodistrofia que limitaban la calidad de vida de los pacientes, incrementando el estigma de la enfermedad.

Una pastilla al día… o a la semana

En la tercera década de la pandemia aparecieron al fin opciones más potentes que las anteriores con un perfil de seguridad excelente (prácticamente sin efectos adversos), de múltiples familias de fármacos y reunidas en una sola pastilla al día.

Desde entonces, los avances han ido orientados a encontrar nuevas moléculas con un perfil de eficacia, tolerancia y conveniencia excelentes, que incluso permiten la administración parenteral (intramuscular o subcutánea). Esto abre la posibilidad a tratamientos antirretrovirales administrables cada varias semanas o meses.

Además se han establecido las bases para el control efectivo de la pandemia mediante medidas profilácticas. Eso incluye la detección y tratamiento precoz de los infectados (test and treat, “diagnosticar y tratar”). Pero también la profilaxis pre-exposición (PrEP), consistente en administrar moléculas antirretrovirales en personas con alta probabilidad de infectarse para, efectivamente, evitar dicha infección. Además, se insiste en investigar verdaderas vacunas profilácticas que puedan evitar la infección por el VIH.

Curación completa y vacunas

En el momento actual, la investigación sobre el VIH se enfrenta a dos grandes desafíos:

1. Alcanzar su curación mediante nuevas estrategias de tratamiento que permitan eliminar el virus en el paciente infectado.

2. Conseguir una vacuna preventiva frente al VIH.

El propio Hospital Clinic —donde laboro— desarrolla en el momento actual un prototipo de vacuna preventiva basado en la envuelta trimérica de virus de infección aguda que, tras los resultados obtenidos en laboratorio y modelos animales, iniciará su desarrollo clínico a lo largo de este año.

Asimismo, existen actualmente al menos otros dos proyectos de vacunas preventivas en diferentes fases de investigación clínica: Scripps-IAVI (proyecto de vacuna que se encuentra en fase I) y Janssen (vacuna mosaico frente al VIH que se encuentra en fase III).

En este contexto, es importante destacar la campaña de ONUSIDA para controlar la epidemia del VIH. Su objetivo no es otro que diagnosticar para el 2030 al menos al 95% de personas infectadas por VIH, que el 95% de ellas reciban terapia continuada, y que el 95% de las tratadas alcancen una carga viral plasmática del VIH indetectable. Es lo que se conoce como el Programa 95-95-95.

No queda ahí la cosa. La campaña se ha propuesto también que la sociedad en su conjunto elimine totalmente el estigma que ha conllevado la infección por VIH.

Sólo el esfuerzo conjunto de las personas infectadas, las organizaciones comunitarias, los investigadores, el personal sanitario y las instituciones permitirá que en cuestión de pocos años podamos controlar de manera efectiva lo que ha sido y es la peor crisis social y sanitaria de la segunda mitad del siglo XX, la infección por el virus del sida.


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¿Por qué no hay vacuna para el VIH/sida, pero ya tenemos varias para la covid en sólo unos meses?

Ronald C. Desrosiers

La viruela ha sido erradicada de la faz de la Tierra después de una campaña de vacunación mundial altamente efectiva. La poliomielitis paralítica ya no es un problema tampoco en varios países del mundo (incluido Estados Unidos), debido, sobre todo, al desarrollo y uso de vacunas efectivas contra el virus de la polio. En la actualidad, se han salvado millones de vidas gracias al rápido despliegue de vacunas eficaces contra la covid-19…

Y, sin embargo, han pasado casi 40 años desde que se descubrió que el VIH es la causa del sida y no existe una vacuna. Aquí se describen las dificultades a las que se enfrenta el desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH / sida.

Soy profesor de patología en la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami. A mi laboratorio se le atribuye el descubrimiento del virus del mono llamado VIS, o virus de la inmunodeficiencia de los simios. El VIS es el pariente mono más cercano del virus que causa el sida en los seres humanos: el VIH o el virus de la inmunodeficiencia humana. Mi investigación ha contribuido de manera importante a la comprensión de los mecanismos por los cuales el VIH causa enfermedades y a los esfuerzos de desarrollo de vacunas.

Los esfuerzos de desarrollo de la vacuna contra el VIH se han quedado cortos

Sin duda, las vacunas han sido el arma más potente de la sociedad contra las enfermedades virales de importancia médica. Cuando la nueva enfermedad del sida apareció en escena a principios de la década de 1981 y el virus que la causó se descubrió en 1983-84, era natural pensar que la comunidad de investigadores podría desarrollar una vacuna para ella.

En una ahora famosa conferencia de prensa en 1984 en la que se anunció que el VIH era la causa del sida, la entonces Secretaria de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, Margaret Heckler, predijo que una vacuna estaría disponible en dos años. Bueno, ahora han pasado 37 años y no hay vacuna.

La rapidez del desarrollo y la distribución de la vacuna covid-19 pone en marcado contraste la falta de una vacuna contra el VIH. El problema no es el fracaso del gobierno. El problema no es la falta de gasto. La dificultad radica en el propio virus VIH. En particular, esto incluye la notable diversidad de cepas del VIH y las estrategias de evasión inmunológica del virus.

Hasta ahora se han realizado cinco ensayos de eficacia de vacuna de fase 3 a gran escala contra el VIH, cada uno con un costo de más de 100 millones de dólares estadounidenses. Los tres primeros fracasaron de manera bastante convincente; sin protección contra la adquisición de la infección por VIH, sin disminución de las cargas virales en aquellos que sí se infectaron. De hecho, en el tercero de estos ensayos, el ensayo STEP, hubo una mayor frecuencia de infección estadísticamente significativa en las personas que habían sido vacunadas.

El cuarto ensayo, el controvertido ensayo RV144 tailandés, informó inicialmente un grado marginal de protección exitosa contra la adquisición de la infección por VIH entre los individuos vacunados. Sin embargo, un análisis estadístico posterior informó que había menos del 78% de posibilidades de que la protección contra la adquisición fuera real.

Se ordenó un quinto ensayo de vacuna, el ensayo HVTN 702, para confirmar y ampliar los resultados del ensayo RV144. El ensayo HVTN 702 se detuvo antes de tiempo debido a su inutilidad. Sin protección contra la adquisición. Sin reducción de la carga viral. ¡Ay!

La complejidad del VIH

¿Cuál es el problema? Las propiedades biológicas que ha desarrollado el VIH hacen que el desarrollo de una vacuna exitosa sea muy, muy difícil. ¿Cuáles son esas propiedades?

Lo primero y más importante es la continua e implacable replicación del virus. Una vez que el VIH pone su pie en la puerta, te “atrapa”. Muchas vacunas no protegen completamente contra la adquisición de la infección, pero pueden limitar severamente la replicación del virus y cualquier enfermedad que pueda resultar. Para que una vacuna sea eficaz contra el VIH, es probable que deba proporcionar una barrera esterilizante absoluta y no sólo limitar la replicación viral.

El VIH ha desarrollado la capacidad de generar y tolerar muchas mutaciones en su información genética. La consecuencia de esto es una enorme cantidad de variación entre las cepas del virus, no sólo de un individuo a otro, sino incluso dentro de un solo individuo.

Usemos la influenza, o gripe, para hacer una comparación. Todo el mundo sabe que las personas deben volver a vacunarse contra el virus de la influenza cada temporada debido a la variabilidad de una temporada a otra en la cepa de influenza que circula. Bueno, la variabilidad del VIH dentro de un solo individuo infectado excede toda la variabilidad de secuencia mundial en el virus de la influenza durante toda una temporada.

¿Qué vamos a poner en una vacuna para cubrir este grado de variabilidad de cepas?

El VIH también ha desarrollado una capacidad increíble para protegerse del reconocimiento de anticuerpos. Los virus con envuelta como los coronavirus y los virus del herpes codifican una estructura en su superficie que cada virus usa para ingresar a una célula. Esta estructura se llama “glicoproteína”, lo que significa que está compuesta de azúcares y proteínas.

Pero la glicoproteína de la envoltura del VIH es extrema. Es la proteína más glicosilada de todos los virus en las 22 familias. Más de la mitad del peso es azúcar. Y el virus ha descubierto una manera, lo que significa que el virus ha evolucionado por selección natural, para usar estos azúcares como escudos para protegerse del reconocimiento de los anticuerpos que el huésped infectado está tratando de producir. La célula huésped agrega estos azúcares y luego los ve como propios.

Estas propiedades tienen importantes consecuencias, relevantes para los esfuerzos de desarrollo de vacunas.

Los anticuerpos que produce una persona infectada por el VIH generalmente sólo tienen una actividad neutralizante muy débil contra el virus. Además, estos anticuerpos son muy específicos de la cepa; neutralizarán la cepa con la que está infectado el individuo, pero no las miles y miles de otras cepas que circulan en la población. Los investigadores saben cómo obtener anticuerpos que neutralicen una cepa, pero no anticuerpos con la capacidad de proteger contra las miles y miles de cepas que circulan en la población. Ese es un problema importante para los esfuerzos de desarrollo de vacunas.

El VIH está evolucionando continuamente dentro de una sola persona infectada para estar un paso por delante de las respuestas inmunitarias. El huésped provoca una respuesta inmune particular que ataca al virus. Esto ejerce una presión selectiva sobre el virus y, a través de la selección natural, aparece una variante del virus mutado que ya no es reconocida por el sistema inmunológico del individuo. El resultado es una replicación viral continua e implacable.

Entonces, ¿deberíamos los investigadores darnos por vencidos? No, no deberíamos.

Un enfoque que los investigadores están probando en modelos animales en un par de laboratorios es usar virus del herpes como vectores para administrar las proteínas del virus del sida. La familia del virus del herpes pertenece a la categoría “persistente”. Una vez infectado con el virus del herpes, uno está infectado de por vida. Y las respuestas inmunitarias persisten no sólo como memoria, sino de forma continuada. Sin embargo, el éxito de este enfoque aún dependerá de descubrir cómo obtener la amplitud de las respuestas inmunitarias que permitirán la cobertura contra la vasta complejidad de las secuencias del VIH que circulan en la población.

Otro enfoque es buscar la inmunidad protectora desde un ángulo diferente. Aunque la gran mayoría de las personas infectadas por el VIH producen anticuerpos con una actividad neutralizante débil, específica de la cepa, algunos individuos peculiares producen anticuerpos con una potente actividad neutralizante, contra una amplia gama de cepas del VIH. Estos anticuerpos son raros y muy inusuales, pero los científicos los tenemos en nuestro poder.

Además, los científicos han descubierto recientemente una forma de lograr niveles protectores de estos anticuerpos de por vida, con una sola administración. ¡De por vida! Esta administración depende de un vector viral, llamado virus adenoasociado. Cuando el vector se administra al músculo, las células musculares se convierten en fábricas que producen continuamente los potentes anticuerpos ampliamente neutralizantes. Los investigadores han documentado recientemente la producción continua durante seis años y medio en un mono.

Estamos progresando. No debemos rendirnos.

Josep Mallolas Masferrer. Jefe de la Unidad VIH/sida. Hospital Clínic-Barcelona.
Ronald C. Desrosiers. Profesor de Patología, vicepresidente de Investigación, Universidad de Miami.

Fuente: The Conversation.

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