Julio, 2025
Las enfermedades mitocondriales suelen ser muy graves, congénitas e incurables, escribe Lluís Montoliu. Empero, nuevas investigaciones permiten vislumbrar posibles terapias génicas usando herramientas de edición genética optimizadas.
Existen enfermedades graves, muy graves, terribles y luego están las mitocondriales. En este tipo de dolencia de origen genético son las mitocondrias las que resultan afectadas. Así llamamos a los orgánulos de nuestras células que se encargan de producir la energía necesaria para sobrevivir.
Por eso, si fallan las mitocondrias, las consecuencias son catastróficas. Resultan afectadas todas las células del cuerpo, los músculos, las neuronas, el corazón, los órganos internos, el sistema inmunitario, la vista, el oído, el cerebro… todo se detiene o queda alterado y es muy difícil sobrevivir.
Las enfermedades mitocondriales son raras y heterogéneas, y su severidad depende del porcentaje de mitocondrias que estén afectadas, dado que en una persona pueden coincidir mitocondrias sanas y dañadas. Suelen presentarse en la infancia y, en los casos más graves, tienen consecuencias fatales. No hay cura, aunque algunos tratamientos pueden ayudar a retrasar los síntomas.
Asociación de bacterias
Habitualmente, heredamos las mitocondrias por vía materna, dado que las que tiene el embrión de una célula derivan esencialmente del óvulo. Gracias a la microbióloga Lynn Margulis sabemos que, hace miles de millones de años, las mitocondrias eran bacterias que se asociaron con otras bacterias para constituir las primeras células eucariotas, las células con un núcleo que tenemos los hongos, las plantas y los animales, por ejemplo.
Margulis propuso la teoría endosimbiótica del origen de las células eucarióticas, por la cual diferentes bacterias se organizaron y aprendieron a vivir conjuntamente, en simbiosis. Una de ellas dio lugar al orgánulo subcelular que hoy conocemos como la mitocondria, y otras dieron lugar al núcleo de la célula o al cloroplasto, en las células de las plantas.
Debido a su origen bacteriano, las mitocondrias tienen un genoma propio, muy simplificado tras miles de millones de años de evolución, dado que la mayoría de los genes que necesitan para funcionar se han acabado trasladando al núcleo de la célula. Sin embargo, todavía retienen 16 569 pares de letras en una molécula de ADN circular (como tienen todavía todas las bacterias). Su función es codificar información genética (tan sólo de 37 genes) para producir proteínas y ARN esenciales que necesita la mitocondria para seguir generando energía.
Mutación fatal
Naturalmente, una mutación en cualquiera de estos genes mitocondriales tiene consecuencias devastadoras para la vida de la persona que herede esa alteración genética. Por eso, las enfermedades congénitas de origen mitocondrial, muy poco frecuentes, son tan graves y pueden resultar mortales. Sus complejas manifestaciones patológicas acaban afectando a prácticamente todos los órganos y las partes del cuerpo.
Las casi todopoderosas CRISPR, descritas inicialmente por Francis Mojica como un sistema de defensa que usan las bacterias para combatir los virus que las acechan, y convertidas por Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna en verdaderas herramientas de edición genética, no pueden entrar dentro de las mitocondrias. Principalmente, porque las herramientas CRISPR necesitan una molécula de ARN guía que dirija la nucleasa Cas9 al gen concreto que se quiere editar, y es difícil introducir ADN o ARN en las mitocondrias. De ahí que las herramientas CRISPR no puedan usarse para editar el ADN mitocondrial.
La alternativa TALE
David R. Liu, investigador del instituto BROAD en Boston, sabía de las limitaciones de las CRISPR en mitocondrias y por eso se le ocurrió una solución, acudiendo al sistema de edición genética anterior: las proteínas TALE, derivadas también de bacterias que infectan a plantas.
El sistema TALE no necesita ARN para identificar el gen a editar, como hacen las CRISPR. Usa una parte variable de estas proteínas para aparearse con secuencias específicas de ADN.
La N de las TALEN es la nucleasa del sistema, la que corta el ADN. Pero si solamente se usa la parte TALE (sin la nucleasa), sirve para identificar una secuencia de ADN mitocondrial. Entonces sólo hay que añadirle un módulo de deaminasa (como, por ejemplo, la enzima citidina deaminasa) para crear editores de bases del genoma de las mitocondrias, capaces de cambiar químicamente una letra C por una T. Este avance espectacular fue descrito por Liu en 2020.
Dos años después, Liu mejoró estos editores mitocondriales relajando las bases que debían estar en las posiciones anexas a la que debía ser editada, convirtiéndolos en unas herramientas de edición del genoma mitocondrial mucho más versátiles.
Investigación pionera
Ahora, todos estos conocimientos y extraordinarios desarrollos tecnológicos previos han permitido a unos investigadores de Utrecht (Países Bajos) utilizar los editores de bases TALE evolucionados de Liu para corregir, en modelos celulares y organoides, mutaciones patogénicas identificadas en el ADN mitocondrial de pacientes. La exploración terapéutica de estas herramientas supone un rayo de esperanza para tratar enfermedades congénitas de origen mitocondrial.
En este nuevo trabajo, los investigadores combinan el uso innovador de las versiones más evolucionadas de los editores de bases mitocondriales con las nanopartículas lipídicas (las que se desarrollaron para encapsular el ARN mensajero de las vacunas contra la covid-19), que les permiten dirigir los editores a las mitocondrias.
Los científicos también aplicaron métodos de última generación para analizar lo que sucedía en cada célula, dado que cada una puede contener de cientos a miles de mitocondrias. Así pudieron comprobar que la eficiencia de modificación oscilaba entre el 0 % y el 80 %, con diferentes niveles de heteroplasmia (mezcla de mitocondrias intactas y editadas/corregidas).
Ediciones no deseadas
El principal riesgo de la edición genética, en sus diferentes variantes, es acabar editando genes distintos a los planeados. El análisis de ediciones en otras secuencias no deseadas del ADN nuclear y del ADN mitocondrial produjeron resultados no significativos (en el ADN nuclear) o cambios inesperados (en el mitocondrial) cuya relevancia estaba asociada al porcentaje de edición en el gen seleccionado. Las posibles consecuencias de estas mutaciones no deseadas deberán ser investigadas en detalle para poder garantizar la seguridad de futuros tratamientos.
De cualquier manera, este trabajo es ciertamente relevante, pues abre las puertas a tratar las gravísimas enfermedades congénitas mitocondriales, hasta ahora incurables, mediante el uso combinado de diversas tecnologías de última generación. 
