Nobel de Medicina 2021: David Julius y Ardem Patapoutian ganan por “los receptores de la temperatura y el tacto”

El premio Nobel de Medicina y Fisiología de este año ha recaído en David Julius y Ardem Patapoutian, por “su descubrimiento de los receptores de la temperatura y el tacto”. Como apunta el catedrático Guillermo López Lluch en su artículo que aquí reproducimos, el Nobel ha premiado a la investigación básica que busca aprender cómo somos y qué es lo que ocurre en nuestro cuerpo. Que intenta descifrar cómo una célula es capaz de captar una variable física como es la temperatura o la presión y transmitirla al cerebro para que así el organismo responda a estos estímulos.


El jurado del Instituto Karolinska de Estocolmo ha otorgado el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021 a los investigadores David Julius y Ardem Patapoutian por “su descubrimiento de los receptores de la temperatura y el tacto”.

Los hallazgos de los dos premiados “nos han permitido entender cómo el calor, el frío y la presión pueden generar impulsos nerviosos que nos permiten percibir el mundo a nuestro alrededor y adaptarnos a él”, señala el comunicado del Instituto Karolinska. Sus investigaciones tienen importantes aplicaciones en el tratamiento del dolor y de muchas enfermedades.

El qué, el cómo

La capacidad para percibir el calor, el frío y el tacto es esencial para la supervivencia y sustenta la interacción con el mundo que nos rodea, pero, ¿cómo se inician los impulsos nerviosos para poder percibir la temperatura y la presión?

Esta pregunta ha sido resuelta por los dos laureados de este año. Primero, el bioquímico estadounidense David Julius (Nueva York, 1955) utilizó la capsaicina, un compuesto picante del chile que induce una sensación de ardor, para identificar un sensor en las terminaciones nerviosas de la piel que responde al calor.

Por su parte, Ardem Patapoutian (Líbano, 1967, hoy naturalizado estadounidense) utilizó células sensibles a la presión para descubrir una nueva clase de sensores que responden a estímulos mecánicos en la piel y los órganos internos. Estos descubrimientos permitieron aumentar rápidamente la comprensión de cómo nuestro sistema nervioso percibe el calor, el frío y los estímulos mecánicos.

Además, los galardonados identificaron eslabones críticos que faltaban en nuestra comprensión de la compleja interacción entre nuestros sentidos y el entorno.

La importancia de percibir el entorno

Apreciar la temperatura, el tacto y el movimiento es esencial para nuestra adaptación al entorno en constante cambio. Ya en el siglo XVII, el filósofo René Descartes imaginó unos hilos que conectaban distintas partes de la piel con el cerebro. De este modo, un pie que tocara una llama abierta enviaría una señal mecánica al cerebro.

Los descubrimientos posteriores revelaron la existencia de neuronas sensoriales especializadas que registran los cambios en nuestro entorno. Joseph Erlanger y Herbert Gasser recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1944 por su descubrimiento de diferentes tipos de fibras nerviosas sensoriales que reaccionan a estímulos distintos, por ejemplo, en las respuestas al tacto doloroso y no doloroso.

Desde entonces, se ha demostrado que las células nerviosas están altamente especializadas en la detección y transducción de distintos tipos de estímulos, lo que permite una percepción matizada de nuestro entorno.

Por ejemplo, nuestra capacidad para sentir diferencias en la textura de las superficies a través de las yemas de los dedos, o para discernir entre calor agradable y desagradable.

David Julius utilizó la capsaicina de los pimientos para identificar un canal iónico activado por el calor ‘doloroso’, conocido como TRPV1. Se identificaron otros canales iónicos relacionados y ahora entendemos cómo las diferentes temperaturas pueden inducir señales eléctricas en el sistema nervioso. / Imagen: Nobel Prize

El gen de la capsaicina

Antes de los descubrimientos de Julius y Patapoutian, no se conocía cómo se convierten la temperatura y los estímulos mecánicos en impulsos eléctricos en el sistema nervioso. A finales de los años noventa, David Julius, investigador de la Universidad de California en San Francisco (USA), vio la posibilidad de realizar grandes avances al analizar cómo el compuesto químico capsaicina provoca la sensación de ardor que sentimos al entrar en contacto con los pimientos.

En ese momento ya se sabía que dicho compuesto activaba las células nerviosas que provocan la sensación de dolor, pero la forma en que esta sustancia química ejercía realmente esta función era un enigma sin resolver.

Julius y sus compañeros crearon una biblioteca de millones de fragmentos de ADN correspondientes a los genes que se expresan en las neuronas sensoriales que reaccionan al dolor, calor y tacto. Y plantearon la hipótesis de que la biblioteca incluiría un fragmento de ADN que codificaría la proteína capaz de reaccionar a la capsaicina. Finalmente, identificaron un único gen capaz de hacer que las células fueran sensibles al compuesto.

Otros experimentos revelaron que el gen identificado codificaba una nueva proteína de canal iónico, y este receptor recién descubierto recibió posteriormente el nombre de TRPV1. Cuando Julius investigó la capacidad de la proteína para responder al calor, se dio cuenta de que había descubierto un sensor del calor que se activaba a temperaturas percibidas como dolorosas.

El descubrimiento de TRPV1 supuso un gran avance que abrió el camino para desentrañar otros sensores de la temperatura. De forma independiente, Julius y Patapoutian utilizaron mentol para identificar el TRPM8, un receptor que se activa con el frío. Se identificaron también otros canales iónicos relacionados con TRPV1 y TRPM8 y se comprobó que se activaban con diferentes temperaturas.

Patapoutian utilizó células mecanosensibles cultivadas para identificar un canal iónico activado por la fuerza mecánica. Tras un minucioso trabajo, se identificó el Piezo1. Basándose en su similitud con Piezo1, se encontró Piezo2. / Premio Nobel

Sensores del tacto y presión

Sin embargo, seguía sin estar claro cómo los estímulos mecánicos podían convertirse en sentidos del tacto y presión. Los investigadores ya habían encontrado sensores mecánicos en las bacterias, pero los mecanismos que subyacen al tacto en los vertebrados seguían siendo desconocidos.

Patapoutian, científico del Scripps Research de La Jolla (en California), quería identificar los receptores que se activan con los estímulos mecánicos. Así, su equipo identificó por primera vez una línea celular que emitía una señal eléctrica medible cuando se pinchaban células individuales con una micropipeta.

Se asumió que el receptor activado por la fuerza mecánica es un canal iónico y en un siguiente paso se identificaron 72 genes candidatos que codifican posibles receptores. Estos genes se inactivaron uno a uno para descubrir al responsable de la mecanosensibilidad en las células estudiadas.

Finalmente, lograron describir un único gen cuyo silenciamiento hacía que las células fueran insensibles a los pinchazos con la micropipeta: Piezo1. Por su similitud con Piezo1, se descubrió un segundo gen al que se denominó Piezo2.

El avance de Patapoutian dio lugar a una serie de trabajos que demostraron que el canal iónico Piezo2 es esencial para el sentido del tacto. Además, se demostró que Piezo2 desempeña un papel fundamental en la detección de la posición y el movimiento del cuerpo, conocida como propiocepción.

En trabajos posteriores, se ha demostrado que los canales Piezo1 y Piezo2 regulan otros procesos fisiológicos importantes, como la presión arterial, la respiración y el control de la vejiga urinaria.

En definitiva, el descubrimiento de los canales TRPV1, TRPM8 y Piezo ha permitido comprender cómo el calor, el frío y la fuerza mecánica pueden iniciar los impulsos nerviosos que facilitan la percepción y adaptación al mundo que nos rodea.

El año pasado, el Nobel de Fisiología o Medicina 2020 fue para los científicos estadounidenses Harvey J. Alter y Charles M. Rice, así como para el británico Michael Houghton, por el descubrimiento del virus de la hepatitis C. Antes de los avances de Alter, Rice y Houghton, se conocían los virus de las hepatitis A y B, pero la mayoría de los casos originados por transfusiones sanguíneas permanecían sin explicación, según destacó el jurado el pasado año. “El descubrimiento del virus de la hepatitis C reveló la causa de los casos de hepatitis crónica restantes e hizo posible analizar la sangre y desarrollar nuevos medicamentos que han salvado millones de vidas”, afirmaron los científicos del Instituto Karolinska. (Fuente: Nobelprize.org/SINC.)


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Por qué el último Nobel de Medicina y Fisiología tiene más interés del que parece

Guillermo López Lluch

No sé si se ha parado usted a pensar cómo es posible que la interacción de una sustancia con los receptores de la lengua o de la nariz acabe siendo reconocida con un sabor o un olor determinado. Desconozco también si todos entendemos verdaderamente cómo un fotón interaccionando con una célula en la retina nos permite reconocer un color, y millones de esos fotones, todo un paisaje. Ignoro si todos ven tan increíble como yo que unas simples ondas del aire, canalizadas por los circuitos del oído interno, nos hagan disfrutar del sonido del viento, de una sinfonía, de una conversación o, por qué no, del bullicio de la ciudad.

Todas estas sensaciones se deben a que tenemos unas células localizadas en unos órganos determinados que reaccionan con sustancias, fotones u ondas y emiten señales que llegan al cerebro. Allí, con todo integrado podemos darnos cuenta de lo jugoso y apetitoso que es el plato que vemos, olemos y acabamos degustando mientras escuchamos una agradable música.

En todo este universo de sentidos, suele haber uno al que dejamos de lado: el tacto. Bueno, el tacto y no sólo el tacto, sino cualquier sensación ligada al tacto. Muy especialmente a los receptores de presión como los mecanorreceptores, a los de la temperatura o termorreceptores y a los del dolor o nocireceptores.

Son receptores importantísimos para personas que carecen de la vista y que perciben mucho de lo que les rodea por el tacto. Tan cruciales como para informarnos de que eso que vamos a tocar está demasiado caliente o frío y que nos puede acabar dañando la piel. Y si hay algo que no anda bien en nuestra pierna, nos avisan con dolor, una sensación desagradable pero vital.

Tan importantes son que el premio Nobel en Fisiología o Medicina de 2021 ha galardonado a dos investigadores centrados en su estudio. Un premio que resalta la importancia de la investigación básica para conocer cómo funciona nuestro cuerpo y, a partir de ahí, poder buscar soluciones a problemas.

El galardón de este año explica cómo el calor, el frío y el tacto pueden iniciar señales en nuestro sistema nervioso. Los canales iónicos identificados son importantes para muchos procesos fisiológicos y enfermedades. / Nobel Prize

David Julius y los receptores del dolor

David Julius es uno de esos ejemplos de investigador formado en múltiples laboratorios hasta que recaló en el departamento de Fisiología de la Universidad de California en San Diego, donde es actualmente catedrático. Su investigación se ha centrado en entender cómo se activan las células que producen la señal de alarma que reconocemos como dolor.

El dolor nos avisa de que algo perjudicial está ocurriendo. Pero también supone un gran problema de salud cuando se vuelve crónico como en procesos inflamatorios o fibromialgias entre otras dolencias. El doctor Julius se centró en este problema al descubrir el receptor que provocaba la sensación de quemazón que tenemos cuando tomamos alimentos picantes y profundizar en los mecanismos celulares y moleculares relacionados con el dolor.

El grupo de Julius descubrió que la capsaicina, un compuesto que se encuentra en múltiples alimentos picantes, interaccionaba con una proteína que activaba una señal en unas determinadas células que transmitían al cerebro sensación de calor. Sin embargo, cuando la sensación era elevada, estas células también transmitían dolor.

Tirando del hilo, su grupo de investigación también localizó el receptor para el frío que, curiosamente, es el mismo que para el mentol. Asimismo, descubrieron que ambos, los receptores para el calor y el frío, son muy parecidos. Es decir, que nuestras células sensibles a la temperatura contienen receptores similares para avisar al cuerpo tanto de las altas como de las bajas temperaturas. Además de que ambos acaban produciendo sensación de dolor.

Los mecanismos moleculares descubiertos por el doctor Julius han sido esenciales para enfocar las terapias contra el dolor, abriendo la búsqueda de fármacos más específicos para su tratamiento.

Ardem Patapoutian y el dolor neuropático

Ardem Patapoutian coincidió en la Universidad de California en San Francisco con el doctor Julius cuando realizaba una estancia posdoctoral. Inmigrante armenio, llegó a Estados Unidos con la intención de convertirse en médico, pero pronto quedó atrapado por la magia de la investigación científica. Se licenció en Ciencias por la Universidad de California en Los Ángeles, doctorándose posteriormente en el Instituto Tecnológico de California. Actualmente es profesor en el departamento de Neurociencia del Instituto Médico Howard Hughes en California.

Su investigación se centró en otros receptores: en aquellos que responden a la presión, y no sólo en la piel, sino también en los vasos sanguíneos. No nos damos cuenta, pero en nuestro cuerpo continuamente inciden o se producen fuerzas de presión, y estos receptores nos informan de si estamos sentados, acostados, con la mano sobre el teclado o incluso si nuestro corazón bombea bien.

Usando técnicas básicas de cultivo celular, el grupo del doctor Patapoutian desarrolló células que respondían a la presión. A partir de ahí, empleando modificaciones de los genes, fue descubriendo qué genes eran los responsables de esas respuestas. Encontraron una serie de genes que codificaban para unas proteínas a modo de canales para iones positivos a las que llamaron Piezo. Estas proteínas son las que activan a las células que responden a los estímulos mecánicos y que informan al cerebro de que nos están acariciando, estamos sentados, nos han empujado o alguien nos pellizca.

Pero tienen otras funciones. Una de estas proteínas, la Piezo2, es la que nos informa de que la vejiga está llena. Ya pueden imaginarse la importancia que tiene, especialmente por las noches. Pero también es importante para la integridad del músculo esquelético y su carencia provoca enfermedades causadas por mal ensamblaje de músculos con huesos. Y recientemente se han encontrado en plantas donde también ejercen funciones que informan sobre la presión que se ejerce sobre la planta.

Un premio para la investigación básica

El Premio Nobel en Fisiología o Medicina de 2021 premia a la investigación básica que busca aprender cómo somos y qué es lo que ocurre en nuestro cuerpo. Que intenta descifrar cómo una célula es capaz de captar una variable física como es la temperatura o la presión y transmitirla al cerebro para que así el organismo responda a estos estímulos.

Las proteínas implicadas en estas respuestas son importantes en diferentes enfermedades y, una vez que sabemos qué proteína actúa y cómo lo hace, podemos encontrar soluciones a enfermedades que producen dolor, falta de sensibilidad o exceso de ésta.

De nuevo, el conocimiento abre las puertas para mejorar la salud.

Guillermo López Lluch.
Catedrático del área de Biología Celular. Investigador asociado del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo. Investigador en metabolismo, envejecimiento y sistemas inmunológicos y antioxidantes, Universidad Pablo de Olavide.

Fuente: The Conversation.

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