Si bien los ojos del mundo se centran en la nueva cepa del SARS-CoV-2 hallada en el Reino Unido y que disparó la ola de contagios en Europa, los científicos están sobre todo preocupados por una mutación presente en otras versiones del virus, como las detectadas en Sudáfrica y Brasil, potencialmente capaz de volver menos eficaces las vacunas actuales. La llamada E484K es la mutación más preocupante de todas respecto a su impacto en la respuesta inmunitaria. Ignacio López-Goñi, catedrático de Microbiología de la Universidad de Navarra, nos explica qué sabemos de estas nuevas variantes y mutaciones, y qué implica en nuestra lucha contra el coronavirus. De entrada, es directo: no podemos descartar que en las próxima semanas o meses vayan apareciendo nuevas y nuevas variantes…
Según un reciente informe de la Agencia de Salud Pública británica, se ha detectado en once aislamientos del virus una nueva mutación (E484K) en la denominada variante inglesa, que podría hacer que el virus escape con mayor facilidad de las defensas humanas.
El hallazgo preocupa porque las evidencias ya sugerían que la variante inglesa podría ser más contagiosa. Se une, además, a la reciente noticia de que las vacunas son menos efectivas para frenar la variante sudafricana del SARS-CoV-2.
¿Qué sabemos de las nuevas variantes?
Primero, una aclaración: mejor hablemos de variantes genética, no de cepas. Variante implica diferencias en la secuencia del genoma, debido a mutaciones. Cepa es una variante en la que se demuestran cambios importantes en su biología (virulencia, antigenicidad, transmisibilidad…).
Los virus mutan constantemente. Una población de virus es una nube de mutantes, con pequeñas diferencias genéticas. Se han detectado ya varios miles de mutantes de SARS-CoV-2, la mayoría sin ningún efecto.
Se ha calculado que la frecuencia de mutación del SARS-CoV-2 es de dos mutaciones al mes aproximadamente. Esto supone que las variantes que ahora circulan pueden haber acumulado unas 22 mutaciones respecto a la secuencia original del primer aislamiento de Wuhan.
De todas las mutaciones, las que más preocupan son las que afectan al gen que codifica para la proteína S, porque es la que interacciona con el receptor celular ACE2, la puerta de entrada a la célula. Además, al ser la proteína más expuesta, es también la más antigénica, sobre la que actúan los anticuerpos. La mayoría de las vacunas utilizan esta proteína como llave para activar el sistema inmune.
En las últimas semanas se han detectado nuevas variantes con distintas mutaciones en el gen S. Probablemente la presión a la que estamos sometiendo al virus (personas que ya tienen anticuerpos porque han pasado la infección, medidas para evitar la transmisión, las vacunas, etcétera…) esté forzando a que se seleccionen mutantes más transmisibles. O quizá simplemente sea un fenómeno al azar.
Mutaciones en las nuevas variantes
Las tres variantes que más preocupan en este momento son la B.1.1.7, la B.1.351 y la P.1.
En la parte superior de la imagen que precede este párrafo se muestra un esquema de la organización del genoma del SARS-CoV-2. Debajo, se detalla la proteína S, con sus dos dominios S1 y S2, la región especifica de unión al receptor (RBD, Receptor Binding Domain, en el dominio S1) y la zona de corte por furina.
Las mutaciones 69/70 y Y144 son deleciones en la variante B.1.1.7. En rojo se señalan las mutaciones más importantes. Algunos le han puesto apodo a las mutaciones: Nelly a la mutación N501Y y Erik a la E484K.
Los números hacen referencia al número del aminoácido en la proteína y las siglas, al tipo de aminoácido. Así, por ejemplo, N501Y significa que en la posición 501 se ha sustituido el aminoácido Asparragina (N) por la Tirosina (Y). Otras letras: A, alanina; R, Arginina; D, ácido aspártico; C, cisteína; Q, glutamina; E, ácido glutámico; G, glicina; L, leucina; K, lisina; M, metionina; F, fenilalanina; P, prolina; H, histidina; T, treonina; I, isoleucina; S, serina; W, triptófano; V, valina.
B.1.1.7: la variante inglesa
Se detectó por primera vez en el Reino Unido en septiembre de 2020 (otras denominaciones son VOC 202012/01, 201/501Y.V1). Desde entonces, se ha detectado en 62 países (ojo, la extensión depende mucho de la capacidad de secuenciación de cada país: si no se busca, no se encuentra).
Esta variante tiene unas 17 mutaciones, de las cuales 9 están en el gen S. Las que más preocupan son la mutación N501Y que afecta a la región de unión al receptor (RBD), la deleción 69/90 porque causa un cambio en la conformación de la proteína y la P681H porque está cerca de la zona de corte S1/S2 por furina.
Se ha sugerido que esta variante es más transmisible (se transmite de forma más eficiente y más rápido) y que hay una probabilidad real de que sea más letal. No parece que afecte de momento a la reactividad con anticuerpos ni a las vacunas actuales, aunque como hemos apuntado al inicio, ya se han detectado algunas variantes inglesas con la mutación E484K.
B.1.351: la variante sudafricana
Se detectó por primera vez en Sudáfrica en octubre del 2020 (otras denominaciones son20C/501Y.V2). Se ha detectado en al menos 26 países. Tiene unas 21 mutaciones, de las cuales 9 están en el gen S. Comparte algunas mutaciones (como la N501Y) con la variante inglesa, pero preocupa porque además tiene otras mutaciones en la misma región RBD: E484K y K417N.
La mutación E484K supone un cambio de aminoácido asociado a un cambio de carga (un aminoácido con carga negativa se sustituye por otro con carga positiva). Esto, junto con la mutación N501Y, puede afectar a la unión del virus a la célula.
Algunos estudios señalan que esta variante tiene una mayor transmisibilidad. Y otro trabajo reciente, todavía pendiente de revisión por pares, sugiere que la vacuna de AstraZeneca y la Universidad de Oxford no protege contra la enfermedad leve y moderada causada por la variante africana. Las vacunas de Moderna y BioNTech/Pfizer también parecen ser ligeramente menos efectivas contra esta variante.
P.1.: la variante brasileña
Se detectó a principios de este año en Japón en cuatro viajeros procedentes de Brasil (otras denominaciones son 20J/501Y.V3, B.1.1.28.1). Tiene unas 17 mutaciones, de las cuales 10 están en el gen S. Se ha detectado en al menos 7 países. Presenta también las mutaciones N501Y y E484K y otra similar K417T. No hay datos, de momento, sobre su transmisibilidad, virulencia o reacción con anticuerpos.
Recientemente se ha descrito en la región de Manaus (Brasil) una alta incidencia de reinfecciones. En esa región hasta un 76 % de la población había sido infectada por el virus en la primera oleada, y ahora se han detectado algunas reinfecciones por esta variante. Sin embargo, no se puede descartar que las reinfecciones no sean debidas a las propiedades de la variante, sino a otras circunstancias, como la falta de medidas para evitar el contagio.
El resultado de la evolución natural
La aparición de nuevas variantes no debe sorprendernos, es evolución en estado puro. Conforme le metemos más presión al virus, este sigue evolucionando y se van seleccionando aquellas variantes que escapan de esa presión.
Es muy probable que en las próxima semanas o meses vayan apareciendo incluso nuevas variantes. De hecho, ya se han descrito algunas nuevas: COH.20G/501Y y S Q677H, en Estados Unidos; L452R en Estados Unidos y en Europa. Por eso, denominarlas como variantes “inglesa”, “sudafricana” o “brasileña” no tienen mucho sentido.
La detección de las variantes depende de la capacidad de secuenciación de cada país. Eso sí: irán apareciendo nuevas y es fundamental incrementar la vigilancia y la secuenciación de los aislamientos del virus, para identificar qué variantes están circulando en cada país y poder hacer un seguimiento de los nuevos mutantes.
Las medidas como el cierre de fronteras con países concretos (o la cancelación de vuelos internacionales) difícilmente evitarán la extensión de estas variantes, que pueden surgir en cualquier momento y en cualquier lugar. Es necesario investigar qué efecto pueden tener estas variantes en la virulencia del virus y si se relacionan con una mayor gravedad de la enfermedad, o con un mayor número de reinfecciones.
Es pronto todavía para saber cómo estas variantes podrían influir en la efectividad de las vacunas. Hay que tener en cuenta que la mayoría de las vacunas inducen anticuerpos neutralizantes contra varias zonas de la proteína S, además de activar la inmunidad celular (que en el caso de lo virus es esencial), así que es improbable que una mutación puntual pueda cambiar la efectividad de las vacunas.
Sin embargo, la acumulación de mutaciones en zonas criticas de la proteína S, como la RBD u otras que pueden cambiar la conformación de la proteína, sí que pueden disminuir la eficacia de las vacunas. Es algo que habrá que seguir evaluando muy de cerca. De hecho, la aparición de variantes capaces de escapar de las vacunas está descrito en el caso de coronavirus de interés veterinario.
Por último, todo esto refuerza la idea de la importancia de las medidas de contención del virus. En este sentido, retrasar las vacunaciones (por falta de suministro o por una gestión deficiente) no es una buena noticia: cuanto antes vacunemos a la población, mucho mejor. Tener grupos sin vacunar o mal vacunados podría favorecer la aparición de nuevas variantes.
Además de la presión selectiva, también hay tener en cuenta el número. A una misma tasa de mutación, cuantos más viriones haya, más mutantes habrá. Por lo tanto, cuántos más infectados haya, muchos más millones de partículas virales habrá, y muchos más mutantes se generarán.
Si el mutante aparece en un individuo que no infecta, desaparece. Pero si aparece en uno que infecta, se expande. Más infectados, más mutantes. Esta es otra razón para que vacunemos y disminuya el número de infectados: a mayor número de infectados, más probabilidades hay de que aparezcan variantes mutantes severas. Mantengamos las normas de higiene y prevención y evitemos infectar a otros.
Ignacio López-Goñi. Catedrático de Microbiología, Universidad de Navarra.
Una versión de este artículo fue publicada originalmente en el blog del autor, microBIO.
