Noviembre, 2023
El jueves 16 de noviembre pasará a ser un día histórico de la biomedicina: el día que una agencia reguladora aprobó por vez primera una terapia basada en las herramientas CRISPR de edición genética. Ha sucedido en el Reino Unido, y será para tratar pacientes de anemia falciforme y beta-talasemia, dos enfermedades raras de la sangre.
El jueves 16 de noviembre pasará a ser un día histórico de la biomedicina: el día que una agencia reguladora aprobó por vez primera una terapia basada en las herramientas CRISPR de edición genética.
Ha sucedido en el Reino Unido, y la agencia reguladora responsable de la aprobación ha sido la MHRA (Medicine & Healthcare products Regulatory Agency). La terapia ha recibido el nombre de Casgevy y ha sido desarrollada conjuntamente por las empresas Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics.
Está destinada al tratamiento de personas mayores de 12 años afectadas bien por anemia falciforme con crisis recurrentes de oclusión vascular, o bien por beta-talasemia dependiente de transfusiones para las que no existan donantes de médula ósea compatibles HLA para realizar un trasplante, que es el tratamiento inicialmente indicado para estos pacientes. Se cree que en el Reino Unido existen unas 2 000 personas que podrán beneficiarse de esta nueva terapia.
Dos enfermedades raras
Tanto la anemia falciforme (1:5 000-10 000) como la beta-talasemia (1:100 000) son enfermedades raras, de baja prevalencia en la población. En ambos casos la proteína afectada es la hemoglobina, que se acumula dentro de los glóbulos rojos o hematíes, donde se ocupa de transportar el oxígeno desde los pulmones a todas las células del cuerpo.
En el caso de la anemia falciforme, una mutación hace que el glóbulo rojo adopte una forma alargada, como de cayado u hoz. Además de reducirse de forma significativa la capacidad de transportar oxígeno, estos glóbulos rojos anómalos acaban ocluyendo vasos sanguíneos por todo el cuerpo, provocando embolias por doquier, que pueden llegar a ser fatales. Los pacientes de anemia falciforme sufren crisis vasculares recurrentes, y requieren transfusiones de sangre constantes o un trasplante de médula de un donante compatible para que el sistema hematopoyético vuelva a producir glóbulos rojos normales.
En el caso de la beta-talasemia, una alteración en un gen trastoca la producción de hemoglobina. E igualmente los pacientes necesitan trasplante de médula o transfusiones de sangre regulares para mantener el aporte de oxígeno desde los pulmones a las células del cuerpo.
En ambas enfermedades el gen afectado es el mismo: el gen que codifica la beta-globina. La beta-globina y la alfa-globina, juntas, forman la hemoglobina.
Anemia falciforme: una enfermedad tan mortal como la covid-19
Anualmente nacen en el mundo alrededor de 400 000 personas con anemia falciforme, la mayoría de ellas en África. Allí la expectativa de vida es muy limitada y, sin tratamiento, la mitad de ellas no llega a cumplir los 5 años. En el mundo occidental la mortalidad es del 1 %, similar a la observada en el caso de la pandemia covid-19 causada por el coronavirus SARS-CoV-2.
En Europa y en otros países del mundo se trata crónicamente con hidroxiurea, una sustancia que promueve una variante de hemoglobina capaz de reducir el número de glóbulos rojos en forma de cayado, aunque no está exenta de efectos secundarios.
El nuevo tratamiento aprobado, Casgevy, es una terapia génica y celular de las llamadas ex-vivo, es decir, que se realizan sobre células madre de la sangre extraídas del propio paciente. Concretamente sobre células CD34+, que son capaces de producir todas las células de la sangre, incluidos los glóbulos rojos.
Estas células son editadas genéticamente en el laboratorio con las herramientas CRISPR y luego, una vez seleccionadas, se devuelven al mismo paciente tras eliminar sus propias células hematopoyéticas defectuosas. Las células editadas (que funcionan correctamente) reemplazan a las defectuosas. Tan eficaz resulta que el paciente ya nunca más necesita transfusiones sanguíneas ni deberá preocuparse por las embolias y otras oclusiones vasculares, dolorosísimas y a veces fatales.
La investigación básica está en el origen de esta terapia CRISPR que ahora se ha aprobado de forma pionera en el Reino Unido. En 2008, el laboratorio de Stuar Orkin, en el Hospital Pediátrico de Boston, descubrió una proteína llamada BCL11A que mantenía apagados los genes de las gamma-globinas en la vida adulta. Estos genes solamente funcionan mientras nos desarrollamos como fetos. Y surgió la idea de inactivar esa proteína BCL11A de alguna manera para conseguir reactivar los genes gamma-globinas en adultos y sustituir así al gen de la beta-globina mutado.
Quince años después, tras diversas investigaciones preclínicas y ensayos clínicos, y gracias a las herramientas CRISPR usadas para reducir el funcionamiento de BCL11A, se ha aprobado esta terapia, que surgió del laboratorio, de la investigación básica.
Tuve ocasión de conocer y saludar a la primera paciente tratada con esta terapia, Victoria Gray, en marzo de 2023, durante la tercera cumbre internacional de edición genética en humanos. Era una persona corriente, que había estado enferma de anemia falciforme hasta que se sometió a terapia en 2019, y que en aquel momento se sentía sana y feliz. Mostraba un agradecimiento extraordinario a la ciencia, a los investigadores que habían desarrollado esta terapia experimental que a ella le había solucionado su enfermedad, dejándola curada de por vida. No era un milagro, sino ciencia, y Victoria Gray lo sabía.
La agencia británica MHRA da el paso
Se esperaba que la terapia Casgevy fuera aprobada por la agencia norteamericana FDA, cuyo comité asesor ya había dado luz verde a la terapia, considerando que era suficientemente segura para ser llevada a pacientes. Sin embargo, finalmente ha sido la agencia británica MHRA la que ha decidido autorizar el tratamiento de forma pionera, según informaba hace unos días la revista Nature.
Los ensayos clínicos se han realizado sobre 45 pacientes de anemia falciforme y 54 pacientes de beta-talasemia grave. De los primeros, 29 han podido ser monitorizados durante al menos un año y 28 han resultado curados, sin muestras de dolor ni necesitar más transfusiones. De los segundos, 42 han sido investigados durante más de un año y 39 de ellos no han requerido ninguna otra transfusión. Estos éxitos incontestables han catapultado la aprobación de este primer tratamiento CRISPR.
La colaboración entre dos empresas farmacéuticas, Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics, ha sido clave para desarrollar, testar y ahora aprobar esta primera terapia CRISPR. La empresa CRISPR Therapeutics fue fundada por la premio Nobel de Química 2020, Emmanuelle Charpentier.
A pesar del éxito del tratamiento hay un par de aspectos que preocupan a los investigadores y a la sociedad en general. Por un lado, la estrategia CRISPR usada puede provocar la inactivación de otro gen, con una secuencia similar, del mismo cromosoma, en personas de origen afroamericano (las que mayormente sufren esta enfermedad). Aunque hasta el momento ninguno de los pacientes tratados con CRISPR ha mostrado problemas adicionales no relacionados con el tratamiento de su anemia falciforme, habrá que estar atentos y monitorizar a todos los pacientes tratados durante un tiempo suficientemente largo para dilucidar si la terapia genera, o no, problemas adicionales.
En segundo lugar, se espera que el coste de esta nueva terapia CRISPR para tratar anemia falciforme o beta-talasemia oscile entre 2 y 3 millones de dólares por paciente. Este es un precio que seguramente no podrán abonar la mayoría de pacientes de anemia falciforme, la mayor parte de ellos en África. Y ese es el verdadero problema al que se enfrentan estas terapias experimentales de última generación. Un problema que ya no es científico ni técnico, sino económico.
Las empresas farmacéuticas —a las que sin duda necesitamos para producir los medicamentos de forma segura y robusta— deben poder resarcirse de forma legítima de la inversión realizada, considerando todos los demás medicamentos desarrollados y testados que no han llegado a ser aprobados y han tenido que ser descartados, el coste de ahorro que para los sistemas nacionales de salud supone dejar de tratar un paciente crónico de por vida y, en mucha menor medida, el coste de producción del medicamento en sí mismo. Pero eso debe ser compatible con un precio razonable, asumible por los sistemas nacionales de salud, que pueda ser pagado y permita el acceso a estas terapias.
De no ser así, estaríamos vulnerando el cuarto principio de bioética, que nos recuerda que todos los tratamientos que desarrollemos deben poder ser accesibles para toda aquella persona que los necesite, no solamente para aquellas que puedan costeárselos.
Al fin y al cabo, ¿qué puede haber peor que tener un hijo con una enfermedad rara? Tener un hijo con una enfermedad rara, saber que existe una terapia para curarlo y no poder acceder a ella. 
