Octubre, 2023
El jurado de la Academia sueca ha concedido el Nobel de Medicina a la bioquímica de origen húngaro, Katalin Karikó, y al inmunólogo estadounidense, Drew Weissman, por sus descubrimientos sobre las modificaciones de las bases de nucleósidos, que hicieron posible el desarrollo rápido de las vacunas ARNm contra el coronavirus. (Aunque con sus detractores, el avance científico ha salvado millones de vidas, nos explica Alfredo Corell Almuzara en un artículo complementario).
El Instituto Karolinska de Estocolmo ha concedido el Nobel de Fisiología o Medicina a Katalin Karikó y Drew Weissman, “por sus descubrimientos sobre modificaciones de bases de nucleósidos que permitieron el desarrollo de vacunas eficaces de ARN mensajero contra el covid-19”.
El jurado de este año ha considerado que las investigaciones de los dos premiados han sido fundamentales durante la pandemia que comenzó a principios de 2020.
“A través de sus descubrimientos innovadores, que han cambiado fundamentalmente nuestra comprensión de cómo interactúa el ARNm con nuestro sistema inmunológico, los galardonados contribuyeron a la tasa sin precedentes de desarrollo de vacunas durante una de las mayores amenazas a la salud humana en los tiempos modernos”, señala el comunicado de los Premios Nobel.
Ambos premiados ya habían sido galardonados con el premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA en el año 2022 por este mismo motivo. La húngara Karikó, cuyas primeras investigaciones fueron rechazadas hasta perder el puesto en la universidad, y el estadounidense Weissman, que sufrió problemas similares, también había sido distinguidos en 2021 con el Princesa de Asturias de Investigación por su aportación al desarrollo de vacunas contra el coronavirus.
Katalin Karikó, bioquímica hungaroestadounidense, nació en enero de 1955 en Szolnok (Hungría). Graduada en Biología en la Universidad de Szeged en 1978 y doctorada en Bioquímica en 1982, empezó a estudiar las propiedades del ARN mensajero en ese centro húngaro. En 1985 emigró a Estados Unidos con su marido y su hija de dos años. Drew Weissman, nacido en Lexington (Massachusetts, EE. UU.), es profesor de Medicina en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y trabaja sobre el ARN y su aplicación en el desarrollo de vacunas y terapia génica.
Vacunas antes de la pandemia
La vacunación estimula la formación de una respuesta inmunitaria frente a un agente patógeno concreto. Esto da al cuerpo una ventaja en la lucha contra la enfermedad en caso de una exposición posterior. Desde hace tiempo existen vacunas basadas en virus muertos o debilitados, como las de la poliomielitis, el sarampión y la fiebre amarilla. En 1951, Max Theiler recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por desarrollar la vacuna contra la fiebre amarilla.
Gracias a los avances de la biología molecular en las últimas décadas, se han desarrollado vacunas basadas en componentes virales individuales, en lugar de virus enteros. Partes del código genético viral, que suelen codificar proteínas que se encuentran en la superficie del virus, se utilizan para fabricar proteínas que estimulan la formación de anticuerpos bloqueadores del virus.
Ejemplos de ello son las vacunas contra el virus de la hepatitis B y el virus del papiloma humano. Otra posibilidad es trasladar partes del código genético viral a un virus portador inofensivo, un ‘vector’. Este método se utiliza en las vacunas contra el virus del Ébola. Cuando se inyectan vacunas vectoriales, la proteína vírica seleccionada se produce en nuestras células, estimulando una respuesta inmunitaria contra el virus objetivo.
ARNm: una idea prometedora
En nuestras células, la información genética codificada en el ADN se transfiere al ARN mensajero (ARNm), que se utiliza como molde para la producción de proteínas. En la década de 1980 se introdujeron métodos eficaces de producción de ARNm sin cultivo celular, denominados transcripción in vitro.
Este paso decisivo aceleró el desarrollo de las aplicaciones de la biología molecular en varios campos. También despegaron las ideas de utilizar las tecnologías de ARNm para vacunas y fines terapéuticos, pero aún quedaban obstáculos por superar.
El ARNm transcrito in vitro se consideraba inestable y difícil de administrar, lo que exigía el desarrollo de sofisticados sistemas lipídicos portadores para encapsular el ARNm. Además, provocaba reacciones inflamatorias. Por tanto, el entusiasmo por desarrollar la tecnología del ARNm con fines clínicos fue inicialmente limitado.
El gran avance
Karikó y Weissman observaron que las células dendríticas reconocen el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, lo que provoca su activación y la liberación de moléculas de señalización inflamatoria.
Se preguntaron por qué este ARNm era reconocido como extraño mientras que el procedente de células de mamífero no daba lugar a la misma reacción. Ambos investigadores se dieron cuenta de que algunas propiedades críticas debían distinguir los distintos tipos de ARN mensajero.
El ARN contiene cuatro bases, abreviadas A, U, G y C, que corresponden a A, T, G y C en el ADN, las letras del código genético. Karikó y Weissman sabían que las bases del ARN de células de mamíferos suelen estar químicamente modificadas, mientras que el ARNm transcrito in vitro no lo está.
Entonces, se cuestionaron si la ausencia de bases alteradas en el ARN transcrito in vitro podría explicar la reacción inflamatoria no deseada. Para investigarlo, produjeron diferentes variantes de ARNm, cada una con alteraciones químicas únicas en sus bases, que administraron a células dendríticas.
Los resultados fueron sorprendentes: la respuesta inflamatoria casi desaparecía cuando se incluían modificaciones en las bases del ARNm. Esto supuso un cambio de paradigma en nuestra comprensión de cómo las células reconocen y responden a diferentes formas de ARNm.
Karikó y Weissman comprendieron de inmediato que su descubrimiento tenía un profundo significado para el uso del ARNm como terapia. Estos resultados fundamentales se publicaron en 2005, quince años antes de la pandemia del coronavirus.
En estudios posteriores publicados en 2008 y 2010, los dos investigadores demostraron que la administración de ARNm generado con modificaciones de bases aumentaba notablemente la producción de proteínas en comparación con el ARNm no modificado. El efecto se debía a la menor activación de una enzima que regula la producción de proteínas. Gracias a sus descubrimientos de que las modificaciones de las bases reducían las respuestas inflamatorias y aumentaban la producción de proteínas, Karikó y Weissman habían eliminado obstáculos críticos en el camino hacia las aplicaciones clínicas del ARNm.
El verdadero potencial de las vacunas ARNm
El interés por la tecnología del ARNm empezó a repuntar y, en 2010, varias empresas trabajaban en el desarrollo del método. Se buscaban vacunas contra el virus del Zika y el MERS-CoV; este último está estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2.
Tras el brote de la pandemia de covid-19, se desarrollaron a una velocidad récord dos vacunas de ARNm modificado con bases que codificaban la proteína de superficie del SARS-CoV-2. Se notificaron efectos protectores de alrededor del 95 %, y ambas vacunas fueron aprobadas ya en diciembre de 2020.
La impresionante flexibilidad y rapidez con que pueden desarrollarse las vacunas de ARNm allanan el camino para utilizar la nueva plataforma también para vacunas contra otras enfermedades infecciosas. En el futuro, la tecnología también podrá utilizarse para administrar proteínas terapéuticas y tratar algunos tipos de cáncer. 
Fuente: Nobel Prize
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Premio Nobel para la “molécula de la vida” que ha puesto contra las cuerdas a la covid-19
Alfredo Corell Almuzara
Se ha conocido hace escasos días que el Instituto Karolinska de Estocolmo (Suecia) ha otorgado el premio Nobel de Fisiología o Medicina en esta edición de 2023 a la bioquímica húngara Katalin Karikó y el inmunólogo estadounidense Drew Weissman por la vacuna contra el covid basada en ARN mensajero.
Sin lugar a dudas, el desarrollo fulgurante de esta estrategia de vacunación merece el galardón, y ha supuesto un hito en la historia de la medicina reciente. Apenas 40 días después de que se tuviera toda la información genética del SARS-CoV-2 aislado en Wuhan, la compañía Moderna ya disponía del prototipo de la vacuna de ARN para el covid-19. Este paso de gigante fue posible gracias al trabajo desarrollado durante décadas por los dos científicos ganadores del Nobel este año.
¿En qué se distingue esta vacuna frente a vacunas previas?
La diferencia fundamental es la sustancia que se inocula. En todas las vacunas anteriores, básicamente se introducía el agente infeccioso completo (alterado o inactivado) o porciones proteicas del mismo. En la vacuna para la covid-19 se ha inoculado material genético (en concreto ARN mensajero) del virus SARS-CoV-2 con algunas modificaciones.
Karikó y Weissman han trabajado durante décadas para que esto sea posible. Porque esta molécula de ARN tenía dos grandes problemas para ser utilizada en la terapia de vacunas: es de una extrema inestabilidad (se descompone casi con tan sólo mirarla) y al ponerla en contacto con las células humanas producía graves reacciones inflamatorias, ya que el sistema inmunitario reacciona frente al ARN de un modo muy fuerte.
Justamente salvar estos dos problemas ha sido una de las grandes contribuciones de los dos investigadores:
⠀⠀• Por un lado se han realizado modificaciones en los dos extremos de la molécula para que esta sea más estable.
⠀⠀• Por otra parte se le ha cambiado una de las cuatro “letras de la vida”, que en el caso del ARN son “A”, “G”, “C” y “U”. Como esta última es la que produce una hiperactivación del sistema inmunitario, modificarla solventa perfectamente el problema, reduciendo la inflamación.
Otro gran hallazgo de Karikó y Weissman fue el envoltorio que crearon para que las moléculas de ARN pudieran entrar en nuestras células. Años de desarrollo han permitido que estas “burbujas de grasas” (nanopartículas lipídicas) se fusionen con la membrana de nuestras células y se pueda introducir la molécula de ARN.
¿Cómo es el proceso de vacunación?
El funcionamiento de la vacunación es un hito en el conocimiento: por primera vez se consigue que nuestras células “fabriquen” las proteínas del virus, en vez de inocular el virus completo o alguna de sus proteínas. Este proceso hace que se active nuestro sistema inmunitario de un modo más potente, porque no sólo pone en marcha nuestras defensas especializadas, sino que también las de primera línea reaccionan frente al RNA. Este es uno de los motivos por el que estas vacunas resultan más reactivas.
Además, el hecho de que se inyecte material genético —que no modifica ni puede modificar nuestros propios genes, porque a diferencia del ADN no se integra en el núcleo celular— hace que precisemos menos cantidad de la molécula que en otras vacunaciones.
(El proceso completo está esquematizado y se entiende muy bien en este video: aquí el enlace, que he realizado para un curso de vacunación).
La molécula de la vida
El ARN se considera como la molécula más antigua que existe con capacidad para generar “vida” a partir de un caldo o sopa ancestral, y que por acción de las situaciones ambientales térmicas y las radiaciones conseguiría eventualmente “autorreproducirse”. Qué casualidad que justamente dediqué mi trabajo final de la asignatura de Biofísica en la Licenciatura de Biología a hacer una simulación programada de cómo estas moléculas se podrían reproducir en aquellas situaciones primitivas.
Hay varios subtipos de molécula de ARN:
⠀⠀1. La destinada a la fabricación de las proteínas, que construye unas potentes máquinas de síntesis llamadas “ribosomas”.
⠀⠀2. La destinada a añadir un nuevo eslabón de cada proteína, que se denomina ARN de transferencia.
⠀⠀3. La destinada a la mensajería, que pasa la información del núcleo para fabricar las proteínas. Es justamente la que se ha utilizado en estas vacunas.
A diferencia de la otra molécula genética (ADN), el ARN es de cadena simple y únicamente tiene la información final, imprescindible para fabricar las proteínas. El ADN, además de ser de cadena doble, contiene no sólo la información anterior, sino mucha otra que es necesaria para la célula y para su función, pero que se puede obviar en el proceso de sintetizar proteínas.
Conviene recordar que estas dos moléculas genéticas, ADN y ARN, se componen a su vez de cuatro moléculas básicas que, puestas consecutivas como una cadena con cuatro tipos de eslabones (AAUGCUGUUCUAUAGAUAGCCCGUA), construyen todo el código de nuestra vida. En un complejísimo código cuya secuencia completa ha sido publicada muy recientemente. Así que de nuevo, sí, son las moléculas más básicas de la vida.
Una técnica que promete mucha más “vida” para el futuro
La terapia con ARN no ha comenzado con estas vacunas, disponibles gracias a Karikó y Weissman y que han salvado millones de vidas. Esa molécula se ha utilizado para otras finalidades y con otras preparaciones previas. El gran logro aquí ha sido el empaquetar estas moléculas tan grandes. Así, se han utilizado desde hace ya algunos años tanto los RNA de interferencia como los llamados “nucleótidos antisentido”, que bloquean la maquinaria celular en diversas enfermedades. Pero nunca producían la síntesis de nuevas proteínas.
Con los cambios introducidos gracias al trabajo de los premiados, al menos la compañía Moderna está desarrollando desde hace años decenas de productos que incluyen vacunas para muchos otros agentes infecciosos —incluido el VIH, que hasta ahora se ha resistido—, tratamientos para otras enfermedades inmunitarias y terapias antitumorales. El desarrollo de Karikó y Weissman sin duda ha supuesto un antes y un después en la medicina personalizada. Porque, además, el ARN se puede modificar en muy pocos días en el laboratorio, y escalarse la nueva molécula a producción industrial con celeridad. Esto permitirá que las vacunas estén actualizadas para las variantes circulantes más frecuentes.
Y queda aún un reto importante para esta estrategia vacunal: conseguir preparaciones más estables que no necesiten refrigerarse a muchos grados bajo cero, pues esto dificulta enormemente su distribución masiva y la conservación en países en vías de desarrollo.
