Acortar los tiempos para crear una vacuna frente a SARS-CoV-2, un virus que supone un gran desafío mundial, es posible. Pero siempre dentro de unos límites que no afecten a su eficacia y seguridad. Por otra parte, la reciente suspensión temporal de las pruebas clínicas de la vacuna contra la covid-19 que desarrollan la Universidad de Oxford y la farmacéutica británica AstraZeneca ha derivado en convulsión mundial. Pero, ¿es para tanto? No, de hecho es una buena noticia.
Carmen Álvarez Domínguez*
I. Por qué no se puede (ni se debe) fabricar una vacuna para la covid-19 en un tiempo récord
Entre dos y cuatro años. Ese es el tiempo que se suele necesitar para preparar una nueva vacuna como la del virus SARS-CoV-2, responsable de la pandemia de covid-19. Durante ese tiempo se realizan múltiples ensayos clínicos con un alto número de voluntarios sanos. Y la vacuna sólo se considera apta si se alcanzan buenos resultados en tres fases consecutivas en las que se examina su seguridad, eficacia y efectividad para brindar inmunidad duradera, esto es, proteger del agente infeccioso durante mucho tiempo (o toda la vida).
La pregunta que a todos nos ronda es: ¿se puede acortar el proceso? Sí, solapando parcialmente las tres fases en el tiempo. Pero nunca por debajo de los 18 meses. Lo que en el caso de la covid-19 implica esperar a la primavera de 2021.
Las tres fases de los ensayos
La primera fase del ensayo clínico de una vacuna examina si induce toxicidades mortales o patologías graves en veinte o cien voluntarios sanos reclutados. Esta fase suele llevar como mínimo tres meses.
Le sigue una segunda fase en la que se evalúa la respuesta inmunológica frente al agente infeccioso, las dosis de la vacuna y el esquema de vacunación. Para ello se reclutan entre 200 y 500 voluntarios. Normalmente, en esta fase segunda se trabaja con voluntarios adultos entre 18 y 55 años, sanos, que no hayan pasado la infección. Y en el caso de la pandemia actual de covid-19, al ser los ancianos los más vulnerables, se incluye un grupo de individuos mayores de 65 años sanos.
En ambos grupos de voluntarios se prueba la vacuna completa. Pero a la mitad de ellos, elegidos al azar, en vez de la vacuna completa se les inyecta “placebo”, es decir, la formulación de la vacuna sin el antígeno del patógeno responsable de la respuesta inmunológica. Es deseable que los voluntarios convivan con el agente infeccioso para examinar si la vacuna puede proteger de la infección. En el caso de la situación actual del virus SARS-CoV-2, hay países en la primera ola de la infección y otros en la segunda ola. Esta segunda fase de ensayos suele durar al menos seis meses.
La fase tres tiene como objetivo comprobar la respuesta inmunológica a largo plazo. En esta fase se reclutan millares de voluntarios, normalmente entre treinta y cincuenta mil personas, con idénticas características y grupos que en la fase anterior. Es decir, estar sanos y no haber pasado la infección.
Al incluir un número muy alto de voluntarios, esta fase tiene un gran valor estadístico, tanto para poder detectar toxicidades secundarias, que hubieran pasado inadvertidas en la fase anterior y que nunca son toxicidades graves sino leves, como para establecer la eficacia de la vacuna. Normalmente se requiere que sea superior al 60%, aunque en el caso de covid-19 la OMS propone exigir sólo un mínimo del 30%, y considerar idóneo un 50%. Esta fase suele tener una duración mínima de seis meses, aunque lo más habitual son nueve o más.
Teniendo en cuenta todas estas fases, el tiempo mínimo de ensayos es de 15 a 18 meses.
¿Para noviembre la nueva vacuna?
¿Sería posible tener entonces la primera vacuna de covid-19 para octubre o noviembre, como se escucha ya en distintos medios? Si nos atenemos a las fases necesarias para su aprobación, no. Pero tampoco es recomendable. Entre otras cosas porque no sólo hay que cumplir estas fases, sino que también hay que tener en cuenta la evaluación final de los resultados de la última fase por las agencias reguladoras y el seguimiento de los individuos vacunados.
Para colmo, una vez aprobada, hace falta cierto tiempo para producir la vacuna, pasarla por los controles de calidad y detectar posibles efectos secundarios. En el caso de la posible vacuna para SARS-CoV-2, para que tenga una cobertura global con un número muy alto de dosis haría falta añadir como mínimo unos tres meses más. Aunque ya hay compañías que la están empezando a fabricar antes de que pase por todos los ensayos con éxito, lo que si todo va bien podría acelerar también el proceso.
Por lo tanto, si todo sale bien con las vacunas en fase III actuales para la pandemia covid-19, las fechas más probables serían a partir de enero o febrero del próximo año.
Los inconvenientes de ir con prisas
¿Pueden unos ensayos apresurados afectar a su eficacia? Si no se siguen estos plazos razonables de las tres fases completas de ensayos clínicos para la preparación de una vacuna, es muy posible que se vea afectada la eficacia, que discrimina los resultados entre individuos vacunados y no vacunados.
Llegados a este punto, conviene aclarar las diferencias entre eficiencia y eficacia de una vacuna:
● Eficacia de una vacuna es el porcentaje de reducción de la incidencia de una enfermedad infecciosa en los individuos vacunados frente al grupo de individuos que no se vacuna (grupo placebo). Se mide en la fase tercera del diseño de una vacuna.
● Efectividad de una vacuna es la capacidad de ésta para proteger frente a una infección cuando se aplica en condiciones reales, algo que se evalúa una vez completados los ensayos clínicos, con todas sus fases. Es decir, es la evaluación que se hace una vez está comercializada. Que también es importante.
Además, las prisas podrían impedir que se evalúe por qué en algunos sujetos no se consigue protección suficiente, si existe una razón genética para ello o si se puede modular la formulación de la vacuna para conseguir una protección adecuada universal.
Acelerando el proceso tampoco pueden evaluarse bien las toxicidades secundarias, ni las razones científicas de estas toxicidades. Esto último sería especialmente importante para individuos con ciertas patologías (diabetes, enfermedades cardiovasculares crónicas o respiratorias graves o cáncer), que en el caso del virus de SARS-CoV-2 son de alto riesgo y candidatos a vacunarse en las primeras etapas.
En resumen, se pueden acortar los tiempos para preparar una vacuna frente a un agente infeccioso que supone un gran desafío mundial. Pero siempre dentro de unos límites que no condicionen ni la eficacia, ni la efectividad, ni la seguridad de todos los posibles candidatos a vacunarse.
II. ¿Por qué es una buena noticia que se suspendan los ensayos de una vacuna?
El reciente anuncio de Oxford suspendiendo el ensayo clínico con la vacuna para SARS-CoV-2 debido a un efecto adverso denominado Mellitis transversa, una inflamación de la médula espinal, tras un análisis rutinario de un voluntario vacunado, es una buena noticia por varias razones.
● Primero, refleja que las agencias de regulación están pendientes de los ensayos clínicos en vacunas no sólo en la fase final al liberar los resultados, sino en los análisis rutinarios.
● Segundo, sugiere que las propias compañías farmacéuticas son las primeras en priorizar la seguridad y transparencia en sus vacunas, y paralizar los ensayos hasta que un Comité Externo evalúe clínica y científicamente dicho efecto adverso.
● Tercero, cuanto más se detallen efectos adversos de una vacuna en preparación, mejor se podrá mejorar su formulación y decidir a que grupos de la población se debe excluir, fundamental para la vacunación a gran escala.
¿Por qué se para el ensayo clínico y qué es lo que se evalúa?
El ensayo clínico se para porque los grupos de voluntarios y los grupos placebo son “ciegos”, es decir, ni los voluntarios ni los facultativos que hacen el seguimiento de éstos conocen si reciben vacuna o placebo. Por consiguiente, en el caso actual de la vacuna de Oxford no se sabe a qué grupo pertenece el voluntario con el efecto adverso, y este dato sólo lo puede evaluar un Comité Externo para que el ensayo clínico siga siendo a ciegas.
Evidentemente, no es lo mismo si el voluntario pertenece al grupo placebo, que no afecta en sí a la eficacia de la vacuna, que si el voluntario pertenece al grupo de los vacunados. Si pertenece a este último grupo, o sea, al de los voluntarios vacunados, lo que se evalúa es si el efecto adverso se debe bien a la vacuna en sí o a alguna patología clínica desconocida del voluntario, que surge en el análisis rutinario.
De la vacuna, se analizan todas las partes de su formulación, bien el antígeno específico del virus SARS-CoV-2 que induce la respuesta inmunológica, lo que normalmente no suele dar efectos adversos; bien el vector donde va la vacuna, que es más normal que sea el posible responsable del efecto adverso.
En el caso de las vacunas para covid-19 con adenovirus, que son virus ADN, el grupo placebo es de suponer lleve el adenovirus “vacío”, sin el antígeno del virus SARS-CoV-2. En otro tipo de vacunas con ácidos nucleicos o proteínas, se analizan otros componentes de la formulación de la vacuna, como los potenciadores de la respuesta inmunológica conocidos como adyuvantes, así como disolventes o estabilizantes.
Todo este análisis por parte del Comité Externo no suele llevar más allá de 15 días, y suelen ser muy completos para para determinar la razón del efecto adverso.
¿Es algo habitual paralizar los ensayos clínicos de una vacuna o es algo que se debe a la pandemia actual?
Hay que aclarar que la paralización de los ensayos clínicos por los efectos adversos es algo habitual y no tiene que ver con la pandemia actual de covid-19. En términos generales estas pausas no suponen grandes retrasos. De hecho, en la mayoría de los ensayos clínicos de vacunas hay voluntarios que presentan efectos adversos y los ensayos clínicos han continuado tras un análisis detallado del caso adverso.
Ahora bien, ¿cuáles son los efectos adversos más comunes en vacunas hasta la fecha? Veamos. Los efectos van desde muy leves, como enrojecimiento e hinchazón en el sitio de inoculación, urticarias, fiebre o dolores musculares, hasta los más graves, como reacciones alérgicas que pueden ser letales, neurológicas graves como convulsiones o encefalitis, inflamación grave del cerebro, infecciones oculares causadas al diseminarse el virus en los ojos y, por supuesto, el riesgo de una infección grave al inicio de la vacunación.
Todos los efectos adversos se comunican de forma voluntaria a un sistema internacional de efectos adversos de vacunas creado en 1990.
¿Qué vacunas han sido paralizadas en los ensayos clínicos?
Hay dos casos importantes:
● El conocido como el desastre de Kyoto de 1948, en el que la vacuna para la difteria, un toxoide, por un lote malo en que el toxoide revertió a toxina, causó la muerte del 10% de los niños vacunados.
● Las primeras vacunas de la polio, en 1955, causaban polio paralizante en el sitio de la vacunación, que afectaba a los laboratorios Cutter en California.
Pero hay otros casos relevantes. Recientemente, en 1999, la primera vacuna para rotavirus, virus que causa diarreas, fiebre, vómitos y dolores abdominales en niños y bebés, fue retirada por detectarse un problema intestinal grave, la invaginación intestinal, no detectado en ninguna fase del ensayo clínico. Esto llevó a incluir niños en los ensayos clínicos actuales de vacunas.
Otro ejemplo son las vacunas con bacterias atenuadas para terapias en cáncer, como una cepa atenuada de Listeria, ADXS-11-001, para cáncer de cérvix, que en el 2015 comunicó un efecto adverso grave de listeriosis letal por la cepa vacuna en una paciente oncológica del ensayo clínico en fase tres.
El análisis externo concluyó que el efecto letal lo causó una prótesis ortopédica de la paciente, donde se diseminó y creció la vacuna, excluyendo en el futuro pacientes con prótesis ortopédicas. Hasta el 2019, este ensayo clínico no ha tenido otros efectos adversos graves.
Otro caso actual es la vacuna para el virus del sida que se estaba probando en Sudáfrica, que ha sido retirada a principios de este año 2020 no por efectos adversos, sino porque no era efectiva para prevenir la infección por el virus VIH.
En resumen, que se paralicen los ensayos clínicos con vacunas para analizar los efectos adversos indica que se prima la seguridad en el diseño de vacunas y, por ello, es más necesario que nunca cumplir todas las fases de los ensayos clínicos y comunicar todos los efectos adversos que se encuentren, lo que sin duda ayudará a mejorar las vacunas en preparación y beneficiará a los grupos de riesgo a vacunar.
*Carmen Álvarez Domínguez. Bioquímica y bióloga molecular, profesora de Procesos Sanitarios en la Facultad de Educación e investigadora en Inmunoterapia, UNIR – Universidad Internacional de La Rioja.
Fuente: The Conversation.
