Noviembre, 2022
Dossier. A nivel mundial, el cáncer constituye una de las principales causas de morbi-mortalidad. En la actualidad, la aplicación de los frutos de la investigación alienta la esperanza de vencer a esta enfermedad. De ello nos habla el investigador Luis Montuenga. Por otra parte, cada vez hay más evidencias de que la melatonina, reguladora del sueño y la vigilia, puede pararle los pies al cáncer en distintas etapas del ciclo tumoral, desde el inicio hasta la metástasis. De esto nos hablan en un segundo artículo Francisco López-Muñoz, Alejandro Romero Martínez y Emilio Gil Martín. Finalmente, científicos del IRB Barcelona han identificado las células tumorales residuales que, después de la extirpación de un tumor primario colorrectal, hacen que reaparezca el cáncer en otros órganos, como el hígado y el pulmón. La investigación en ratones demuestra que la inmunoterapia temprana, anterior a la cirugía, permite eliminar estas células antes de que hayan iniciado la metástasis y evitar así una recaída.
Melatonina: la “asesina inteligente” para combatir el cáncer
Alejandro Romero Martinez / Emilio Gil Martín / Francisco López-Muñoz
A nivel mundial, el cáncer constituye una de las principales causas de morbi-mortalidad. Ya lo era antes de la reciente pandemia de covid-19, pero el deterioro de los pacientes y el retraso en los diagnósticos ha empeorado la situación. Entre los cánceres más frecuentes actualmente, según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, se encuentran los de colon y recto, próstata, mama, pulmón y vejiga urinaria.
Las estimaciones a escala mundial indican que, lejos de ir a menos, el número de casos seguirá aumentando en las próximas dos décadas. A pesar de que los programas de prevención y detección precoz incrementarán enormemente la esperanza de vida de los pacientes, somos conscientes de que el manejo clínico deberá mejorar sensiblemente si queremos vencer la enfermedad.
La melatonina como anticancerígeno
Aunque el término cáncer parezca aludir a una sola enfermedad, en realidad engloba más de 100 entidades patológicas distintas, con diferentes tejidos de origen y modos de desarrollo. El abordaje terapéutico ha de ser, por tanto, diferenciado y ello hace que resulte muy complejo. Si bien en los últimos años se ha avanzado enormemente en el diagnóstico precoz y en tratamientos dirigidos cada vez más selectivos, somos conscientes de que todavía queda mucho camino hasta disponer de tratamientos farmacológicos eficaces.
La melatonina, una molécula bioactiva de origen natural conocida fundamentalmente por su papel regulador del ciclo sueño/vigilia y su actividad antioxidante, destaca también por sus importantes propiedades anticancerígenas. Numerosos datos experimentales evidencian que puede frenar la evolución del cáncer en distintas etapas del ciclo tumoral, desde la transformación celular inicial hasta la metástasis.
En concreto, la melatonina impide la división celular (antimitógeno) y la formación de nuevos vasos sanguíneos que nutran al cáncer (antiangiogénico). A lo que se suma que, dependiendo del tipo de tumor y de la dosis, bien per se o junto a otros fármacos usados en quimioterapia, tiene el potencial de prevenir la iniciación de tumores, y la capacidad terapéutica de retardar la progresión maligna y propagación metastásica.
Una asesina inteligente
Otra posibilidad interesante es incluir la melatonina en los tratamientos diseñados de acuerdo con los parámetros del sistema circadiano (oncocronoterapias), que logran aumentar la eficacia y tolerabilidad de los fármacos. Incluso en procesos cancerosos que no responden a la melatonina, se ha demostrado que esta molécula puede sensibilizar las células cancerosas y reforzar la efectividad de los tratamientos de radio/quimioterapia, haciendo que los tumores previamente quimiorresistentes se vuelvan sensibles a la radio/quimioterapia.
Un hallazgo particularmente relevante es que la melatonina haya demostrado estos beneficios, tanto en estudios con animales como en humanos, sin efectos adversos significativos y en un amplio rango de concentraciones, lo que le ha valido ser apodada como “asesina inteligente” (smart killer).
Teniendo en cuenta su actividad farmacológica y eficacia clínica, la melatonina merece ser considerada un importante recurso de salud pública, como lo prueba que el Departamento de Salud de los Estados Unidos haya liderado un estudio en profundidad de los numerosos beneficios de la suplementación con melatonina para el tratamiento de pacientes con cáncer.
En este sentido, la estrategia de combinar quimioterápicos con melatonina podría limitar los efectos secundarios de los primeros sobre las células normales, permitiendo aumentar las dosis activas de los fármacos sin exacerbar su toxicidad. Esta inocuidad es crucial para el manejo clínico de los pacientes con cáncer. De hecho, uno de los retos actuales en el desarrollo de formulaciones combinadas con melatonina a dosis elevadas es que resulten beneficiosas para los pacientes, mitigando los efectos secundarios al aumentar la prescripción de quimioterapia.
La dosis para lograr este objetivo aún no está clara. Es posible que se superen los 1-2 mg utilizados para regular los trastornos del sueño (dosis fisiológica) y se precisen dosis orales de 1 mg/kg de peso.
Para disipar dudas, estamos caracterizando las variables farmacocinéticas de esta molécula con objeto de descifrar cómo administrarla para que la eficacia de los quimioterápicos se maximice y se reduzca al mismo tiempo su citotoxicidad. Con ello no sólo mejorará la eficacia terapéutica contra el cáncer, sino también el bienestar y la calidad de vida de los pacientes.
¿Melatonina como agente preventivo?
La producción de melatonina en nuestro cuerpo disminuye con la edad, lo que puede contribuir a que los órganos sean más vulnerables al daño oxidativo y al desarrollo de patologías, incluido el cáncer. Todo apunta a que la reducción de la melatonina asociada a la edad es uno de los principales factores causantes de la inmunosenescencia y del desarrollo de neoplasias.
A este respecto, se ha demostrado que la administración exógena aumenta las reservas subcelulares de melatonina. En consecuencia, la inclusión de esta molécula en la terapia anticancerosa convencional podría ser una estrategia para reducir el daño molecular producido por la radio/quimioterapia sobre las células sanas y potenciar así la eficacia de los tratamientos antitumorales, especialmente en pacientes con la inmunocompetencia comprometida.
No obstante, pese a contar con un gran número de evidencias científicas de la bioseguridad de la melatonina, incluso a concentraciones elevadas, es necesario seguir investigando para definir los protocolos de dosificación óptimos a cada tumor y paciente, así como nuevas formulaciones mejoradas.
Adicionalmente, son imprescindibles estudios clínicos aleatorizados para trasladar el potencial terapéutico de la melatonina a la práctica clínica.
Para este fin, resulta esencial que agencias de la salud, administraciones públicas y el estamento médico consideren plausible el uso de la melatonina y apuesten decididamente por explorar sus opciones, tanto en el tratamiento como en la prevención proactiva del cáncer.
[Alejandro Romero Martinez, Universidad Complutense de Madrid; Emilio Gil Martín, Universidade de Vigo y Francisco López-Muñoz, Universidad Camilo José Cela. // Fuente: The Conversation. Texto reproducido bajo la licencia Creative Commons.]
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Cáncer de pulmón: buenas noticias desde la batalla para derrocar al emperador de los tumores
Luis Montuenga
Una de las efemérides de 2022 ha sido la celebración del quinto centenario de la llegada de la expedición de Juan Sebastián Elcano a Sanlúcar de Barrameda. Sin haberlo planeado al partir, los pocos supervivientes de esa trágica aventura de tres años acababan de realizar la primera circunnavegación de la historia. “Hemos descubierto y dado la vuelta a la redondez del mundo”, escribió, nada más llegar, el marino vasco al emperador Carlos V.
En estos meses se han puesto de relieve muchos valores que Elcano y sus compañeros desarrollaron en su travesía. Entre otros, sin duda, la perseverancia y el coraje.
Perseverancia y coraje son también imprescindibles en la misión de reducir el sufrimiento y los inaceptables niveles de incidencia y mortalidad causados por el cáncer de pulmón. En esta misión estamos todos implicados. Por un lado, mediante la prevención primaria: reduciendo y ayudando a reducir en la población los niveles de exposición al tabaco y sus derivados. Y por otro, apoyando la labor de quienes estamos más directamente implicados en la batalla contra esta enfermedad: investigadores, personal sanitario, responsables institucionales, pacientes y familiares.
El cáncer de pulmón es, en cierto modo, otra pandemia, anterior a la que estamos atravesando por efecto del covid.
Un asesino implacable
En un excelente ensayo que mereció el premio Pulitzer, el doctor Siddhartha Mukherjee describe al cáncer como El emperador de todas las enfermedades (el título original del libro es The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer). Siguiendo su argumento, se podría afirmar que el cáncer de pulmón es el emperador de ese tipo de emperadores.
Tres datos nos pueden ayudar a entender esta definición. Por un lado, aproximadamente uno de cada cinco fallecimientos debidos al cáncer son tumores pulmonares. En segundo lugar, la mortalidad por cáncer de pulmón es prácticamente equivalente a la suma de las muertes causadas por el cáncer de colon, mama y próstata juntos.
Finalmente, el impresionante crecimiento del nivel de tabaquismo femenino de las tres últimas décadas ha llevado a un aumento tan significativo del cáncer de pulmón que, en algunos lugares del mundo, su mortalidad en mujeres es ya más elevada que la atribuible al cáncer de mama.
Los frutos de la prevención y la detección precoz
A pesar de estos datos alarmantes, la perseverancia y coraje de tantos nos permite mirar al futuro con esperanza. De hecho, la incidencia y la mortalidad por cáncer de pulmón están ya disminuyendo ligeramente en los varones. El efecto de las políticas contra el tabaco se está empezando a notar.
Además, los programas de detección precoz de cáncer de pulmón mediante TAC de baja dosis se ofrecen ya a nivel poblacional en varios países desarrollados. Hace unas semanas, después de años de inexplicable silencio, la Comisión Europea ha recomendado a los países miembros que introduzcan progresivamente este cribado en la cartera sanitaria pública. (Esta nueva herramienta de prevención, que detecta el cáncer de pulmón en fases muy iniciales, se ha demostrado eficaz en varios ensayos clínicos de los últimos veinte años).
Hablamos de tumores asintomáticos, que crecen quizás durante años en el pulmón del paciente. Si no se detectan a tiempo, y estos tumores ya producen síntomas, es señal de que están muy avanzados, y de que muy probablemente no serán susceptibles de una intervención quirúrgica, por lo que su pronóstico es mucho peor.
Desgraciadamente, más de un 70 % de los casos de cáncer de pulmón se diagnostican hoy en día en fases inoperables. De ahí la importancia de desarrollar y optimizar la detección precoz. Los científicos expertos de la Unión Europea que han asesorado a la Comisión han subrayado el interés de seguir investigando en otras técnicas como marcadores en sangre, ya que estas tecnologías moleculares pueden mejorar el rendimiento de las técnicas basadas en imagen.
Nuevas armas terapéuticas
De cualquier modo, el manejo de los pacientes con tumores pulmonares avanzados ha mejorado muy notablemente en las últimas décadas. La investigación molecular y celular ha llevado a conocer mucho mejor los mecanismos de crecimiento y los talones de Aquiles de los diversos tipos de cáncer de pulmón.
Las terapias dirigidas se aprovechan del conocimiento de las alteraciones genéticas más relevantes que determinan la malignidad de algunos tumores. Y la inmunoterapia ha conseguido controlar los trucos moleculares que las células tumorales despliegan para pasar ocultos o frenar la respuesta del sistema de defensa inmune del paciente.
En este campo de la enfermedad avanzada, la investigación se concentra en encontrar nuevas dianas moleculares, en mejorar las herramientas de terapia inmune y, sobre todo, en resolver los problemas de resistencia a los nuevos fármacos, que son frecuentes, pasado un tiempo de su administración.
Son muchos los logros conseguidos, muchos los pacientes beneficiados por los estudios que se llevan a cabo en la academia, los centros de investigación o las empresas biotecnológicas o farmacéuticas. No obstante, el resultado es claramente insuficiente y queda mucho por descubrir.
Regreso al caso de Juan Sebastián Elcano: él fue recibido como un héroe a su llegada a Sanlúcar de Barrameda y fue condecorado por Carlos V, el emperador. De nuestro emperador, el cáncer de pulmón, no esperamos ninguna medalla. El trabajo perseverante e ilusionado de tantos de nosotros, implicados en la batalla contra esta enfermedad, pretende presionar a este emperador de emperadores para que —como ocurrió con el propio Carlos V— se retire a la inactividad de un lugar silencioso o desaparezca para siempre en las brumas de la historia.
[Luis Montuenga: investigador senior del Cima de la Universidad de Navarra, miembro del Centro de Investigación en Red en Oncología. // Fuente: The Conversation. Texto reproducido bajo la licencia Creative Commons.]
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Identificadas las células responsables de la recaída en el cáncer de colon
Redacción SdE / Agecia SINC
Con cerca de dos millones de nuevos casos cada año, el cáncer colorrectal es el tercero más común en el mundo. La mayoría de los pacientes son diagnosticados cuando el tumor todavía está localizado en el colon o en el recto. Estos tumores se extirpan mediante cirugía, y en muchos casos, se tratan con quimioterapia con la intención de evitar las recaídas en la enfermedad.
Aun así, en un porcentaje de pacientes comprendido entre un 20 % y un 35 %, el cáncer reaparece en otros órganos vitales en forma de metástasis. Estas se originan por células tumorales residuales que permanecen ocultas en el momento de la cirugía, principalmente en el hígado o el pulmón. Las metástasis son la principal causa de muerte de casi todos los tipos de cáncer, incluido el de colon.
La mayor parte de la investigación en cáncer colorrectal se ha centrado en entender la enfermedad primaria. En los últimos años también ha habido avances importantes en la caracterización de la enfermedad metastásica una vez esta se manifiesta, pero no se había podido abordar la investigación de esta pequeña población de células tumorales, que se encuentra diseminada y que es invisible a las técnicas diagnósticas utilizadas en la clínica.
Este desconocimiento se ha traducido en una falta de terapias efectivas para eliminar la enfermedad residual y evitar la recurrencia metastásica que tienen un mal pronóstico.
En este contexto, científicos del IRB Barcelona, liderados por Eduard Batlle, investigador ICREA y jefe de grupo en el CIBER de Cáncer (CIBERONC), han identificado por primera vez células tumorales residuales ocultas en el hígado y pulmón, y han caracterizado cómo evolucionan hasta dar lugar a la aparición de metástasis en estos órganos. El estudio ha sido publicado ahora en Nature.
“Entender y evitar el fenómeno de las recaídas después de la cirugía es una necesidad médica no resuelta. Después de muchos años investigando el cáncer de colon, hemos dado un primer paso para prevenir las metástasis en pacientes que debutan con una enfermedad localizada”, explica Batlle, jefe del laboratorio de Cáncer Colorrectal en el IRB Barcelona.
Modelo animal para estudiar recaídas en el cáncer de colon
Los científicos han generado un nuevo modelo experimental en ratón que recrea el proceso que siguen los pacientes que sufren recaídas, y que típicamente pasa por las etapas de diagnóstico, cirugía curativa, y posterior recaída. En paralelo, han desarrollado una metodología que permite aislar una fracción minúscula de células tumorales diseminadas ocultas en el organismo.
“Nuestro modelo, muy similar al progreso de la enfermedad en pacientes, nos ha permitido caracterizar el tumor primario y la dinámica de la enfermedad residual. Hemos estudiado desde micrometástasis de 3 o 4 células, a metástasis de tamaño medio, o incluso más grandes, caracterizando cómo evoluciona cada una de ellas durante la progresión de la enfermedad”, comenta Adrià Cañellas-Socias, investigador del mismo laboratorio y primer autor del estudio.
Caracterizar las ‘células de alta probabilidad de recaída’
Desde hace años, los científicos saben que el cáncer de colon está compuesto por distintos tipos de células tumorales, que ejercen funciones diferentes durante la progresión de la enfermedad. Dentro de la amalgama de tipos celulares que forma los cánceres de colon, los autores han identificado una población, a la que han llamado HRC por sus siglas en inglés (High Relapse Cells o células de alta probabilidad de recaída).
Estas células presentan poca actividad proliferativa y no contribuyen al crecimiento del tumor primario. Sin embargo, grupos de HRC son capaces de desprenderse del cáncer en el colon, migrar hasta alcanzar el torrente sanguíneo, llegar al hígado y permanecer ocultas durante un tiempo tras la cirugía. En muestras procedentes de pacientes con cáncer de colon los investigadores han podido constatar la presencia de estas mismas células en los pacientes que tienen un mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad después del tratamiento.
Los investigadores además han confirmado que, eliminar estas células mediante técnicas genéticas es suficiente para prevenir la formación de metástasis; es decir, los ratones que desarrollan cáncer de colon se mantienen libres de enfermedad tras la cirugía del tumor primario, sin sufrir posteriores recaídas.
El equipo también ha desarrollado una estrategia terapéutica para erradicar específicamente la enfermedad residual y prevenir la recurrencia. Así han demostrado que las metástasis incipientes, cuando todavía no son visibles, pueden eliminarse mediante un tratamiento con inmunoterapia, previo a la cirugía.
“Nuestro descubrimiento revela por primera vez cómo se comporta el grupo de células tumorales responsable de las recaídas, y también los genes que las definen; además, representa una prueba de concepto que abre vías de desarrollo de nuevas terapias, dirigidas específicamente a eliminar la enfermedad residual, así como de nuevas herramientas diagnósticas para identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de recaída”, apunta Batlle.
“Por último, nuestro estudio sugiere una revisión de las pautas clínicas en el tratamiento de este tipo de cáncer porque, en muchos casos, sería recomendable aplicar la inmunoterapia antes de la cirugía”.
Estos descubrimientos abren la posibilidad de desarrollar nuevas líneas de investigación. El laboratorio de Batlle se centra ahora en estudiar en qué momento las HRC que han alcanzado el hígado se “activan” para volver a generar un tumor, con la intención de interferir en este proceso y evitar la formación de metástasis. También investigan para entender qué factores influyen en la aparición de estas células y por qué el número de estas células varía entre un paciente y otro.
